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桥本病合并甲状腺癌的研究进展 |
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魏国 方国恩
桥本病(Hashimoto disease,HD)即慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是一种自身免疫性疾病，近年发病有增多的趋势。自1952年Lindsay等首次报告HD合并甲状腺癌以来［1］，这方面的研究和报告越来越多，但是在许多方面仍存在争论和分歧。
1 HD合并甲状腺癌的流行病学特征
多数学者认为HD与甲状腺癌之间有密切关系。关于HD合并甲状腺癌的发生率，文献报告差别很大，约0.5%～23%［1～8］。Lindsay报告302例HD病人中甲状腺癌的发生率为12%［1］。Dailey报告的278例HD病人中甲状腺癌的发生率为17.7%［2］。Hirabayashi检查了9287份甲状腺标本，发现752例HD的标本中甲状腺癌的发生率为22.5%，而在非HD的标本中甲状腺癌发生率仅为2.4%；反之，在436例甲状腺癌标本中，HD的合并发生率为38.8%，而在非癌性甲状腺切除标本中，HD的合并发生率仅为6.6%［3］。Ott报告的267例HD病人中甲状腺癌的发生率为23%［4］。国内大宗病例报告的HD病人甲状腺癌的发生率为5.7%～13%［6～8］。文献报告发病率差别大的原因可能有：(1)大多数研究未明确阐述甲状腺切除术的指征，手术指征标准不一。(2)诊断HD的标准不同，有些报告仅以临床表现和甲状腺功能检查作为诊断标准。(3)严格定义的HD诊断标准不同，有些研究将肿瘤周围产生的淋巴细胞浸润也归为HD。(4)微小癌、隐匿癌在病理切片时难以发现。但亦有作者认为HD与甲状腺癌之间不存在因果关系，Crile等报告的222例HD病人中甲状腺癌的发生率仅为0.5%［5］。
2 HD合并甲状腺癌的发病机理
目前HD合并甲状腺癌的发病机理主要有三种学说。
2.1 HD为甲状腺癌的前期病变
Dailey等［2］观察到，桥本甲状腺炎病理改变区域与明显的甲状腺癌之间，存在一上皮细胞过度增生的过度带，其内有丝分裂活跃。王家耀等［9］观察到，HD合并甲状腺癌的病理切片中，癌细胞往往被大量淋巴细胞或浆细胞包绕，并与之密切接触，而HD病变区部分甲状腺滤泡内的甲状腺上皮细胞由于淋巴细胞的刺激呈乳头状增生，并有非典型增生和微小癌灶移行区的现象。另外，有研究发现TSH可能导致甲状腺致癌基因的表达。
2.2 HD与甲状腺癌有共同病因
(1)免疫因素：目前，HD被认为是一种自身免疫性疾病。自从发现HD病人血清中甲状腺特异性抗体活性增高之后，许多作者对相关甲状腺疾病进行了大量血清免疫学研究。Straus等发现［10］，HD与甲状腺癌病人血清中抗甲状腺抗体均可阳性，50%甲状腺癌病人血清中有自身甲状腺抗体。因此，认为HD和甲状腺癌可能为相关的自身免疫性疾病。(2)内分泌因素：许多作者认为HD病人由于甲状腺组织受自身免疫作用的破坏，常处于甲状腺机能减退状态，反馈性地引起TSH分泌增加，TSH作用于TSH受体使甲状腺滤泡上皮细胞增生活跃，外加其它因素共同作用，可导致甲状腺癌的发生［11］。在HD发病过程中，TSH也起一定作用。用甲状腺素制剂治疗HD，可以降低血清中TSH水平，减少HD合并甲状腺癌的发生［5］。(3)放射因素：早在1950年，Duffy等［12］即首先提出小儿咽部及扁桃体炎的放射治疗与甲状腺癌的发展有关。其致病机理除放射线直接造成细胞核畸变外，放射线造成甲状腺上皮细胞破坏。后者一方面可导致甲状腺自身抗体的产生而引起HD，另一方面引起血中甲状腺素水平下降，TSH升高，从而导致甲状腺上皮细胞增生及甲状腺癌的发生［13］。(4)分子生物学因素：近年在甲状腺癌的致癌基因研究中发现，p53和Bcl-2通过调节或扰乱细胞凋亡在导致癌发生的过程中起到重要作用。而HD的甲状腺实质和淋巴上皮病变内的大多数小淋巴细胞可见Bcl-2的过度表达，在生发中心亦可见p53染色阳性。说明HD的发生也与这些基因的作用有关［14］。
2.3 甲状腺癌引起甲状腺实质淋巴细胞浸润
某些类型甲状腺癌灶，可引起周围甲状腺组织中淋巴细胞及浆细胞的反应性增生，已有大量文献报告其病理改变［15］。该变化与机体的细胞免疫反应有关，与HD合并甲状腺癌不同。但有些作者可能将此类淋巴细胞反应认为是HD。
3 HD合并甲状腺癌的诊断及治疗
HD和甲状腺癌的诊断在临床上都比较困难，许多病例是依靠术后病理学诊断而确诊的。原因是临床上大多数病人无典型的临床表现，有的甚至可无任何表现。甲状腺球蛋白抗体(TGA)和甲状腺微粒体[1] [2] 下一页
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