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抗磷脂综合征的研究进展 |
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的结合，使其不能发挥抗凝作用。Rand等报道抗Annexin抗体与Annexin-5结合后，使胎盘滋养层细胞表面的Annexin-5表达减少，从而降低Annexin-5的抗凝作用，及促进凝血酶的产生，导致胎盘血栓形成［8］。目前公认Annexin抗体是导致APS习惯性流产的独立危险因子。
2 APS血栓形成的机制
目前已明确APS的相关抗体为APS的主要致病因素。APS的病理基础是体内凝血及纤溶机制的异常造成的全身血管内血栓形成。由于APS的靶抗原及抗体的异质性，因而APS血栓形成的发病机制也是多途径的，可能与如下因素有关：
2.1 对内皮细胞的影响 内皮细胞既有促凝又
有抗凝作用，APS的相关抗体能通过不同环节影响内皮细胞功能。抗β2GPI抗体及APL可依赖β2GPI，通过与内皮细胞受体（如TLR 、Annexin-2）结合于内皮细胞表面，激活内皮细胞表达TF、E-选择素、P-选择素；上调血管内皮细胞黏附分子(VCAM-1 )和细胞内黏附分子(ICAM-I )表达［9］。 HONG Zhou等［10］报道APS患者自身抗β2GPI抗体及APL（IgG型）能刺激单核细胞或血管内皮细的TF mRNA表达水平增加及TF活性增强，发挥其促凝作用。关于信号是如何传导至内皮细胞，有学者认为通过核因子KB的激活和P38MAPK的磷酸化途径，使内皮细胞及单核细胞转录及表达TF［11］。此外，抗β2GPI抗体及APL还可介导内皮细胞Annexin-5抗凝屏障的破坏；APL与内皮细胞带负电荷的磷脂结合，使内皮细胞合成前列环素(PGI2)降低，及选择性地抑制内皮细胞释放PGI2，使血小板黏附、聚集活性增强；干扰内皮细胞释放tPA，使纤溶活性降低； 与氧化的低密度脂蛋白（LDL）起交叉反应，巨噬细胞激活，造成血管内皮免疫损伤，动脉粥样硬化等，促进血栓发生。
2.2 对血小板的影响 APS的相关抗体增强血小板的活性，使血栓素产生增加，而诱导血栓形成已得到肯定，但其机制还不十分清楚。近年来研究发现，抗β2GPI抗体与β2GPI复合物能与血小板上的受体Apo ER2结合，诱导血小板黏附于胶原上。如果用受体结合蛋白封闭Apo ER2，抗β2GPI与β2GPI复合物则不能诱导血小板黏附于胶原上。低剂量凝血酶存在时，IgG型APL或其F(ab' )2片段与β2GPI复合物也能与Apo ER2结合，使磷脂酶A2或 P38MAPK 磷酸化，通过磷脂酶A2或p38MAPK 途径使血小板产生大量血栓素 ［12，.13］。PGI 2是重要的血小板聚集抑制剂并具有较强的扩血管作用，APL可抑制内皮细胞产生和释放PGI2。由于血栓素升高及PGI2降低，血管收缩血流缓慢、血小板聚集增强，从而增加血栓形成的危险性。
2.3 对抗凝及纤溶系统的的影响 抗β2GPI抗体与β2GPI复合物通过与活化PC竞争膜磷脂上有限的结合位点或干扰依赖磷脂(PE)的PC活性而选择性抑制PC抗凝活性；APL也可通过降低TM的活性从而干扰PC激活，使循环中活化PC（APC）浓度降低，抑制APC的抗凝作用。氧化的细胞膜磷脂能直接激活PC，或通过促进PS对PC的辅助作用，而增强APC的抗凝活性，APL可通过与氧化的细胞膜磷脂结合而抑制PC的激活及 APC的抗凝活性［14］。
抗凝血酶主要通过与内皮细胞表面的磷酸乙酰肝素结合而增强其抗凝功能。APL能与内皮细胞表面的磷酸乙酰肝素结合，抑制磷酸乙酰肝素促进抗凝血酶的抗凝作用，使机体呈高凝状态而致而栓形成。
APL还可干扰内皮细胞释放tPA，促进纤溶酶原抑制物(PAI)释放，使tPA水平增高，PAI减少，导致纤维蛋白聚积。
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