肺血栓栓塞症患者肝素剂量 浓度与APTT关系初步探讨

　　从肝素本身来说,大于24个糖单位的肝素可通过与肝素辅助因子结合,激活肝素辅助因子Ⅱ直接抗凝。其分子链长度会影响抗凝活性,只有具有五碳糖序列的肝素才能介导抗凝血酶Ⅲ发挥作用,因此不同长度的肝素可能抗凝作用强弱不同。肝素分子量约为12000～15000 Dd，肝素的清除与分子量大小有关,分子量越大,清除越快;肝素清除呈非线性,呈剂量依赖性。所以活性因分子量而异。本研究每一个体采用同一厂家、相同相近批号的肝素钠治疗，虽相对减少了分子量对肝素浓度的影响，但普通肝素是一个混合物，不管其生产工艺如何精良，厂家都无法生产出分子量绝对一样的药物，所以分子量对肝素浓度的影响在所难免。

　　体内血管内皮细胞、血小板、凝血因子等功能状态在不同的个体或不同的病程阶段不尽相同。血浆肝素可以与活化的血小板及内皮细胞释放的血小板Ⅳ因子、富含组氨的糖蛋白、纤粘连蛋白、V-W因子等非特异性结合。结合后使得能与抗凝血酶Ⅲ结合的肝素水平下降,从而改变了肝素有效抗凝活性。不同的疾病与病程,血小板Ⅳ因子、富含组胺的糖蛋白、纤粘连蛋白、V-W因子等水平高低各异,因此导致不同个体同一剂量下肝素浓度与抗凝活性也不一样,给肝素剂量与浓度关系的研究带来了难度。本试验中部分患者合并有高血压与冠心病，所以可能受以上因素干扰而影响肝素稳态浓度测定(但因其以上疾病长期控制稳定，血液因子的影响力应该也相对稳定)。

　　此外,我们观察到，意外出现导致血流动力学紊乱的疾病可短暂而且迅速地影响肝素稳态浓度：25例患者中，有1例出现快室率房颤后(室率135次/min)，其肝素浓度从先前的稳态0.228 u/ml骤然降至0.090 u/ml，转复窦性后浓度回升至0.215 u/ml。另有一例患者，绝对卧床48 h后突然下地活动，肝素浓度也从0.166 u/ml变为0.069 u/ml。因为合并肾功能损害可影响肝素排泄，本研究没有入选该类患者，但有一例肾功能指标正常的糖尿病患者，APTT稳定达标后第2天因为多饮多尿而导致肝素浓度不稳定。究其原因，均可能因为以上状态导致了肝素表观分布容积及清除速率受到影响,而最终肝素稳态浓度也受到影响。

　　Robert发现吸烟者比不吸烟者肝素清除得快,男性的肝素清除速率比女性的快,故吸烟者及男性对肝素的需求量偏大。换言之，在同一剂量下吸烟者及男性肝素浓度偏小。

　　由此可见，肝素浓度的影响因素众多,有可逆的也有不可逆的，有主要的也有次要的;重重因素导致肝素剂量与浓度的关系偏离线性，这就是使用相同或相近的剂量而稳态浓度仍较难把握的原因之一。要比较真实准确的评估众多因素对肝素浓度的影响程度，应用多元回归分析的模型更为合理，但较为繁杂，不便于指导临床实践。

　　3.3 肝素剂量与APTT的关系

　　3.3.1 两者关系 对肝素剂量与APTT的关系迄今鲜有报道。本试验结果显示：肝素剂量与APTT之间在个体内存在良好的正相关与线性关系。这个结论与临床实践体会两者间有关联而且关系较密切相一致。由于个体内两者所受干扰因素较肝素浓度少，故相关性与线性的有关指标较后者更理想。其个体内相关系数波动于0.968～0.970，决定系数波动于0.938～0.971。但个体间由于存在较大的个体差异与其他干扰因素，故相关性不稳定，部分系数统计学检验缺乏显著性;使之在这方面不能等同于肝素浓度与APTT之间的良好关系。个体间去掉常数项的回归方程显示良好的相关系数0.905～0.956与决定系数0.819～0.914，但其统计学意义不能与带常数项的方程相提并论;其回归方程之一为APTT=5.128×肝素剂量(P=0.000),回归系数的95%可信区间为：4.035～6.220。若扩大样本量至215可用个数据点后，求出相关系数为0.198,决定系数为0.039的回归方程为:APTT=2.72×肝素剂量+35.265(P=0.003),回归系数的95%可信区间为0.944～4.496。以APTT为自变量，肝素剂量为因变量的回归方程为:肝素剂量=0.0144×APTT+10.356(P=0.003)，其回归系数的95%可信区间为0.005～0.024。其相关系数为0.198,决定系数为0.039(P=0.003)。摸索二者的关系，就是摸索药物的量-效关系，如前文所述，参考该公式有助于预测肝素达标剂量。但如果将该公式与患者远期预后指标(如出血、血栓复发)相挂

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