肺血栓栓塞症患者肝素剂量 浓度与APTT关系初步探讨

　　国内外相关系数与决定系数数值上的差别，不除外由人种差异引起;此外在入选病种及检验样本量上两者也有区别。Koerber的28例患者主要来自心梗、房颤、肺栓塞、下肢静脉血栓、脑血管病、心衰等疾病的患者,其每个个体内入选相关与回归分析的样本数才3个。而我们的研究主要集中在肺栓塞与下肢深静脉血栓的患者，每个个体内入选相关与回归分析的样本数多达8～10个，从而提高了肝素浓度与APTT之间相关与线性关系的可信度。

　　3.1.2 临床意义 肝素主要通过与抗凝血酶Ⅲ的特异结合,使抗凝血酶Ⅲ的构型发生改变，暴露其活性中心,间接灭活血浆中活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ。大于24个糖单位的肝素还可通过与肝素辅助因子Ⅱ结合,激活肝素辅助因子Ⅱ而直接抗凝。肝素也可通过中和内皮细胞表面电荷,促进血管释放组织因子抑制物、组织纤溶酶原激活剂起抗凝作用。而组织凝血活酶(即组织凝血活素)是一种脂蛋白,用于测定凝血酶原时间,这种完整的脂蛋白称为完全凝血活酶。用氯仿或乙醚自完全凝血活酶中浸提出来的物质(磷脂：粗制脑磷脂)称为部分凝血活酶，它作为一种磷脂代替血小板第三因子(PF3)，参与Ⅸa和Ⅹa的凝血作用。APTT测定是在血浆中加入APTT试剂(接触因子激活物、磷脂、钙离子)后观察其凝血时间[3]。肝素通过影响活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ因子发挥抗凝活性，在体内只要Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ因子浓度发生改变APTT就可发生异常，所以APTT可以视为反映内源性凝血功能的指标。

　　Hirsh曾指出,治疗栓塞性疾病时血肝素浓度多在0.1～1 u/ml,与APTT线性关系较好[4],本研究基本印证了这一观点;而当心肺大手术及体外循环时血肝素浓度多在1～5 u/ml,与APTT线性关系差,则此时用活化凝血时间(activating clotting time,ACT)监测抗凝疗效较好。肝素浓度是指导抗凝疗效的金标准，但因检测昂贵、技术复杂，不利于临床推广;肝素浓度与APTT之间良好的相关性与线性关系，有利于APTT替代肝素浓度作为临床指导抗凝疗效的重要指标。

　　3.1.3 两者关系的临床应用

　　3.1.3.1 预测肝素平均维持剂量范围 本试验推导APTT预测肝素浓度的线性方程是：肝素浓度=0.0045×APTT-0.055(P<0.001),若以APTT 46～70 s作为抗凝达标,则根据该方程计算出的理论肝素达标浓度为0.152～0.260 u/ml(抗Ⅱa因子法)。在所有入选患者中，处于以上浓度范围内对应的实际肝素维持剂量范围为6.99～19.4 u/(h·kg)，人均11.52±2.71 u/(h·kg),95%可信区间为10.91～12.12 u/(h·kg)。

　　3.1.3.2 预测APTT达标范围 大量的研究已经表明[4],不同医疗中心使用不同批号的APTT试剂盒由于对肝素的反应性不同,用鱼精蛋白法测肝素浓度为0.2～0.4 u/ml时,APTT达标比(即APTT测定值/治疗前APTT值)范围也可从1.6～1.9波动到2.2～2.9。美国胸内科医师学会(ACCP)指出,目前普遍使用的APTT达标比值(1.5～2.5),经临床验证只适用于60%左右的患者;而用不同APTT反应盒在不同实验室作出的APTT达标比值会有所不同,故不能盲目搬用1.5～2.5这个结果。ACCP建议各实验室建立符合自身特点的APTT达标比值范围以更准确的指导抗凝。因此,不加分析的搬用Hull制定的达标比范围1.5～2.5是不合适的。本研究推断出的线性方程为：APTT=132.99×肝素浓度+35.11(P<0.001)或lgAPTT=0.599×肝素浓度+1.671(P<0.001)根据以上线性方程，有助于预测APTT达标范围。肝素浓度在0.2～0.4 u/ml对应的APTT范围为61.7～88.31s(线性)与61.8～81.4(lg),APTT达标比为2.1～2.9(APTT基础值取30 s)与2.06～2.71(lg)。Koerber的线性方程为APTT=14.4+135.4×血浆肝素浓度，等价的范围是55～109 s。log线性回归方程是logAPTT=1.48+0.76×血浆肝素浓度,其等价范围为51～102 s。但由于存在检验方法学的差异，不宜将鱼精蛋白法或抗Ⅹa因子法的肝素达标浓度盲目代入以上由抗Ⅱa因子法推出的方程(除非两种方法的肝素达标浓度相互等价)，故APTT达标比范围待明确肝素达标浓度(抗Ⅱa因子法)后需重新定度，在此仅提供预测方法。

　　3.1.3.3 预测肝素浓度有效抗凝范围 以上两者间良好的线性关系提示肝素浓度是影响APTT数值的主要因素

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