|
ICE相关蛋白和细胞凋亡研究进展 |
| |
蔡循 陈国强 陈竺
细胞凋亡，也称程序化细胞死亡是多细胞生物体的重要自稳机理之一。它作为细
胞固有的主动消亡机理，包括两个基本的生理学过程：在各种内源性或外源性信号的
作用下，细胞首先进入凋亡“宣判”期(condemned phase);然后，自觉地过渡到所谓
的凋亡“执行”期(execution phase),直至消亡。“执行”期的细胞往往呈现凋亡细
胞的典型特征：如染色质向核周“崩溃”、固缩和DNA降解形成凝胶电泳上的“梯子”
样外观，等等。
细胞凋亡的发生及其调控机理是极其复杂的。实践证明，应用常规生物化学和分
子生物学手段难以识别哺乳动物细胞凋亡的分子机理。近两年来，随着对某些“模式”
生物体如秀丽隐杆线虫(C.ele-gans)细胞凋亡机理的认识不断深入，有关哺乳动物细
胞凋亡的调控机理及其信号传递途径的研究已经取得瞩目的进展。目前对于细胞凋亡
基因的认识最初源自对秀丽隐杆线虫的遗传学研究。在该线虫细胞凋亡的突变体中，
发现了14个与凋亡相关的基因。其中最重要的是凋亡活化基因Ced-3-3、Ced-4和凋亡
抑制基因Ced-9。其中，Ced-9与哺乳动物细胞的重要调控基因bcl-2及其某些家族成员
如Bax、Bcl-X、Bak、Bad等同源。
1993年，Yuan等发现ced-3基因与哺乳动物细胞白细胞介素-1β转化酶(ICE)存在
功能和序列相似性，ICE和Ced-3的表达均可导致啮齿动物成纤维细胞凋亡，提示ICE也
可能为哺乳动物细胞凋亡所必需的蛋白酶。随后，众多学者相继发现多种ICE和Ced-3
的同源蛋白质。这些ICE相关蛋白质(IRPs)构成ICE家族。我们就可能充作凋亡效应分
子的ICE相关蛋白(ICE-related proteins,IRP)及新近发现的Reaper基因与细胞凋亡的
关系作一综述。
1 白细胞介素-1β转化酶(ICE)
ICE基因位于人类染色体11q22.2-q22.3。其产物系由404个氨基酸组成的44 640U
(45kD)的ICE前体多肽。在某些特异性蛋白水解酶的作用下，该前体的第119、298、
116位氨基酸残基被水解，形成分别由第120～297位和317～404位氨基酸构成的p20和
p10亚基。p20的羧基端与p10的氨基端相互作用形成稳定的异二聚体结构(p20/p10)。
后者由中间6个β-折叠与两侧的α-螺旋结构组成。成熟的ICE即是由两个对称分布的
p20／p10组成的同二聚体球状蛋白质［(p20／p10)2］，其活性中心由具有催化功能
的Cys285，His237和具有结合底物功能的Gln283，Ser347，Arg179及Arg341组成［１］。
虽然其活性基团如Cys285位于p20亚基，但p20与p10亚基对维持酶活性均为必需。对于
ICE的认识，最初源自于它对IL-1β原的活化作用，即特异地水解IL-1β原的Asp-X肽
键。鉴于ICE本身具有4个Asp残基(Asp103，119，298，326)，有人推测ICE可能具有自身
激活效应。有趣的是，在秀丽隐杆线虫的研究中发现，ICE与Ced-3基因同源，包括
Ced-3的第246～360氨基酸残基与ICE第166～287氨基酸残基有49个相同，Ced-3具有ICE
活性中心关键的五肽结构QACRG和两个Asp(Asp131与Asp371)。细胞遗传学研究显示，
Ced-3为秀丽隐杆线虫细胞凋亡所必需，提示ICE也可能参与哺乳动物细胞凋亡。这已
得到许多实验的证实。例如，ICE或Ced-3高表达可诱导Rat-1细胞凋亡，后者可被牛痘
病毒蛋白CrmA(一种ICE活性抑制剂)和凋亡抑制基因bcl-2所抑制。微注射CrmA也可抑
制营养缺乏诱导的小鸡背丛交感神经节细胞凋亡。最近有报道显示ICE活性也可被杆状
病毒p35［2］和某些胞[1] [2] 下一页
上一个医学论文： 福建省畲族儿童遗传病调查
下一个医学论文： 遗传性非息肉病性大肠癌基因研究进展
|
|
|
|
|
|
|
您现在的位置： 绿色健康网 >> 医学论文 >> 基础医学论文 >> 正文