|
应该重视昔多芬对心血管系统的作用 |
| |
温绍君
昔多芬（sildenafil citrate, ViagraTM）原本是作为一种治疗心血管病的扩血管药物而开发的。在临床试验中发现昔多芬用于治疗心血管病效果不佳，但却发现在服用昔多芬引起的副反应中阴茎勃起也是其中之一，即将它改成治疗勃起功能障碍的药物应用于临床。鉴于昔多芬在上市前没有对心血管病人及其服用某些治疗心血管等药物的病人进行安全性试验，1998年8月10日，美国心脏病学会（ACC）和美国心脏病协会（AHA）建议昔多芬绝对禁用于正在进行任何长效硝酸盐药物治疗或使用含有短效硝酸盐药物的病人，指出昔多芬有发生致命性低血压的危险。1998年11月24日美国辉瑞公司修改了的昔多芬药物说明书，同时给15万美国医生发出了警告信:“据报告，严重的心血管病发作与昔多芬的使用有关。”而有些不良事件“是在服用昔多芬后不久，在没有进行性活动的情况下发生的”。
昔多芬的严重药物不良反应引起了医学界的极大关注。因此，很有必要将昔多芬的药理、对于心血管系统的作用、性活动与心血管事件进行探讨。
一、昔多芬的心血管危险性
昔多芬上市后8个月（1998年3月下旬至11月下旬），在美国总共给300万例病人开出了600万个处方。在美国食品和药物管理局（FDA）收到的130例死亡报告中，77例有心血管不良反应（59.2%），包括心肌梗死（41例）、心脏停搏（27例）、冠状动脉疾病（3例）和有心脏症状（6例）等。年龄范围在29～87岁（平均年龄为64岁）。在62例有使用昔多芬剂量报告病例中，44例服用50 mg。有16例病人服用昔多芬时主动或被动使用了禁用的硝酸甘油或硝酸盐类药物。但是无法用同时服用硝酸甘油解释另外114例的死亡原因。
应用昔多芬后死亡与时间密切相关。在有时间记录的病人中，44例（64.7％）在服用昔多芬后4～5小时内死亡或出现诱导死亡的症状。应用昔多芬后死亡的病人多数有心脑血管病危险因素（如高血压病、高脂血症、糖尿病、吸烟、肥胖、心脏病史等），其中90例（70％）病人有1个或1个以上心脑血管疾病危险因素，3例无明确心脏病史及危险因素的病人，尸检时发现有严重的冠状动脉病变。2例年龄分别为60和70岁病人，在无心脏病危险因素也无性活动情况下在服用昔多芬后很快死亡。
二、昔多芬的药理作用及对心血管系统的作用
昔多芬是5型和6型磷酸二酯酶（PDE）的抑制剂。目前已证实的PDE至少有7种亚型，分布于人体全身的组织器官内［1］，昔多芬对不同类型的PDE有不同的抑制常数（KI），但不是对某型PDE绝对抑制或不抑制，因而其系统性副作用是难以避免的。研究人员发现PDE5主要分布在海绵体、心脏血管平滑肌及大脑等主要器官。PDE5是环-磷酸鸟苷 （cGMP）水平的重要调节物，昔多芬通过抑制PDE5，减少或终止了cGMP转化为GMP，使cGMP聚积，阴茎海绵体平滑肌松弛，改善勃起功能。同样它可使血管平滑肌松弛、全身血管扩张，致使健康志愿者卧位血压短暂下降。作为口服药物，昔多芬会对全身重要器官的cGMP产生明显作用，因而对心血管系统产生极大的影响。
一氧化氮（NO）在维持血管张力恒定和调控血压中起着重要作用。神经反射增加内源性NO，服用硝酸盐类药物增加外源性NO，NO与NO受体结合使鸟苷酸环化酶（gunylate cyclase, GC）的三维结构发生变化，酶的活性提高，使cGMP增 加。服用昔多芬也会导致cGMP的增加。cGMP的增加抑制了蛋白激酶C磷酸化作用，引起一系列生物学效应，包括抑制细胞Ca2+内流，降低细胞内Ca2+释放，增加细胞内Ca2+的排出，最终使细胞内Ca2+明显减少，导致：
1.心脏抑制：心肌细胞内Ca2+减少导致心肌收缩力下降，由于心肌收缩力减少，心排血量降低，同时全身血管扩张，舒张压下降，造成冠状动脉灌流量减少，引起心肌收缩力进一步下降，形成心脏抑制的恶性循环。
2.平滑肌松弛-血管扩张：血管扩张在全身的作用是血压下降，并因此导致主要器官的血流灌注量减少。特别是舒张压的下降会引起心脏冠状动脉血流灌注严重不足，心肌严重缺血从而引发心绞痛和心肌梗死。值得注意的是，这种情况不仅对已经服用硝酸类药物的病人是致命的，对那些潜在的冠心病病人但尚未服用硝酸甘油也是极其危险的。因为一旦心绞痛或心肌梗死发生，病人就失去了接受一线药物治疗的机会。同时，医生因不了解病人已经使用过昔多芬而使用了硝酸类药物，可能出现“双重血管扩张”效应，病人死亡的危险性将大大增加。另外，[1] [2] 下一页
上一个医学论文： 培哚普利比硝苯地平能更有效降低高血压病患者的尿蛋白排泄
下一个医学论文： 高血压病最佳治疗 HOT 的研究及其启示
|
|
|
|
|
|
|
您现在的位置： 绿色健康网 >> 医学论文 >> 内科论文 >> 正文