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类风湿关节炎细胞凋亡研究进展 |
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孙红胜 陈昀 庞新强 孙善会 刘宗印 张红
细胞的死亡有二种不同的方式，分为坏死和凋亡(apoptosis)人类自身免疫性疾病都具有不同类型细胞增生和破坏，处于不平衡的共同特征［1］。细胞凋亡的研究，从分子及细胞水平阐明了自身免疫性疾病的发病机制，同时为免疫病治疗开辟了新天地［2，3］。类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)病人的发病亦与细胞凋亡过程异常密切相关，参与的细胞包括滑膜细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、软骨细胞等［4，5］。本文就RA细胞凋亡研究进展作一简要综述。
1 细胞凋亡
1.1 滑膜细胞：RA主要是机体对自身滑膜发生免疫反应的疾病，且以慢性进行性关节损害为特点。这种特点与滑膜衬里层细胞(synoviallining cells)增生和炎性细胞浸润有关。目前认为RA关节软骨和骨组织的损害主要是由于滑膜细胞的活化和增生而引起的［4-6］。同时表明，RA病人滑膜细胞存在细胞凋亡过程的异常。这些异常与p53、Fas、FasL、Bax、Bcl-2等表达异常及体内其他调节因素(如细胞因子等)有关。Aupperle等［7］最近研究表明，RA滑膜细胞p53蛋白存在过度表达，并证实p53蛋白是滑膜细胞凋亡的重要调节剂，p53蛋白表达异常导致RA滑膜衬里层细胞增生和关节损害。Okamoto等［8］观测了人类Fas配体(human Fas ligand，hFasL)转基因细胞对移植类风湿性滑膜严重联合免疫缺陷小鼠(severe combined immunodeficiency，SCID-RA)的疗效。hFasL转基因物(transfe ctants)在体外通过Fas/FasL系统对RA滑膜细胞发挥细胞毒活性。组织病理学和免疫组织化学研究发现对移植类风湿性滑膜的(SCID-RA)小鼠局部注射性hFasL转基因物能清除滑膜细胞和单核细胞，另外，用Situ nick和标记分析，进一步证实了hFasL转基因物能使移植滑膜细胞的凋亡增加，结果清楚地证实了hFasL转基因物能通过Fas/FasL系统诱导细胞凋亡。Firestein等［9］研究RA滑膜组织(synovial tissues，ST)是否存在细胞凋亡和细胞凋亡发生在何处。从RA和OA样本中抽DNA基因，用琼脂凝胶电泳的DNA梯度特征测定细胞凋亡，凋亡细胞最初出现在滑膜衬里层(synovial lines)，一些衬里下层细胞(synovial sublining cells)也开始凋亡，但淋巴的聚集染色明显缺乏。凋亡的细胞主要是巨噬细胞。细胞凋亡被放线菌素D、抗Fas抗体、IL-1、α-IFN诱导，但不能被γ-IFN诱导。在RA中细胞因子整体水平(高水平IL-1，低水平γ-IFN)伴有局部氧化剂损伤，能诱导细胞凋亡。Sioud等［10］用电泳活动转移分析(EMSA)和免疫组织化学法发现滑膜组织和滑液(synovial fluid，SF)细胞中NK-Kappa B p65亚单位位于细胞核中，Fas抗原和配体分别在90%和11%的CD3＋滑液细胞表达阳性，滑膜细胞也表达Fas和配体，分离的SF中T细胞Bcl-xL的表达高于Bcl-2表达，在发生凋亡的滑膜组织中，与Bcl-xL相比，Bax有过度表达，但在几乎没有凋亡发生的病人组织中则无此现象。结论为NK-Kappa B在体内被活化，滑膜细胞表达Fas和其配体，滑膜组织中凋亡情况在不同病人中变化较大，这种多样性可能是由于Bax表达水平所致。Bcl-xL的过度表达可能是由于滑膜组织浸润T细胞的聚集所致。
1.2 成纤维细胞：成纤维细胞的凋亡与p53，Fas、Bcl-2及细胞因子TGF-β1(transforming growth factor-betal)有关。高水平p53能增强成纤维细胞的凋亡，而低水平(生理水平)p53则抗成纤维细胞凋亡(保护细胞)［11］，而TGF-β1则促进细胞凋亡［12］。Matsumoto等［13］通过显微镜和免疫电镜检查RA和OA病人的滑膜组织，测定滑膜的成纤维细胞Fas和Bcl-2抗原的表达。大多数RA滑膜纤维细胞超显微结构出现改变，其中6%是在细胞凋亡的不同阶段，在OA没有观察到凋亡细胞。RA成纤维细胞凋亡表现一种特征的多阶段的模式。细胞凋亡分为四个阶段，每个阶段可测到特殊的超微结构， 免疫电镜揭示Fas抗原表达局限在凋亡的第一阶段。滑膜成纤维细胞凋亡主要发生在滑膜衬里下层(synovial sublines)，而位于滑膜衬里层(synovial lines)的成纤维细胞既不发生凋亡，也不表达Fas抗原，有一些[1] [2] 下一页
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