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论p16基因与银屑病发病的相关性 |
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【关键词】 银屑病 p16基因 相关性
近年研究表明，银屑病是在多基因遗传背景下T细胞异常的免疫性疾病，同时角质形成细胞异常增殖、中性粒细胞趋化聚集、内皮细胞、神经细胞激活等因素以及它们之间复杂的相互作用在发病中也起重要作用。银屑病被称为“不死的癌症”，人们在抑癌基因方面和癌基因方面对银屑病发病机制开展一系列探索性研究。研究证实，p16抑癌基因是控制细胞增生分化的重要基因，p16蛋白在银屑病患者皮损中表达降低，可能与银屑病角质形成细胞过度增生相关。
1 p16基因与银屑病病因的联系
p16基因是1994年克隆和定位于9P21的多种肿瘤抑制基因，在多种肿瘤和细胞系中存在着频繁杂合缺失、纯合缺失、突变和甲基化。是近年比较热点的抑癌基因。在银屑病发病机制研究中受到一定的关注。其中甲基化和杂合缺失是发生于银屑病患者p16基因的主要改变。
p16基因是甲基化的靶基因，甲基化是指DNA在甲基转移酶(DNMTS)催化下，由S腺苷蛋氨酸提供甲基，胞嘧啶的5位碳上加上一个甲基基团，形成5甲基胞嘧啶(5MC)，是除缺失与突变之外的另一种调控基因表达的机制，DNA甲基化在基因转录调控中起重要作用[1]。DNA序列中5′位胞嘧啶(C)的甲基化状态在调节基因表达中起着重要作用，其中启动子CpG岛甲基化是导致抑癌基因失活的重要原因，是近年来研究的热点。p16的失活将导致细胞的过度增殖[2，3]。银屑病的主要病理改变之一是角质形成细胞过度增殖。抑癌基因p16在多种类型肿瘤细胞系中存在高频率杂合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)，LOH表现为一个基因位点上两个多态性等位基因中的一个出现突变或缺失，抑癌基因的杂合性缺失会导致细胞过度增殖，甚至发生肿瘤[4]。
2 银屑病患者p16基因甲基化的表达
2.1 银屑病患者甲基化状态
2.1.1 银屑病患者外周血细胞的甲基化 季江等[5]研究了银屑病患者外周血单核细胞p16基因甲基化状态，结果显示，斑块状银屑病患者外周血单一核细胞p16基因甲基化率明显增高，但单一核细胞p16基因甲基化状态对疾病的严重程度和病程无明显影响。提示p16基因高甲基化状态在银屑病的发病机制中可能起某些作用。崔盘根[6]等研究了银屑病外周血中性粒细胞p16基因甲基化状态及其在疾病发生机制中的作用，结果显示，斑块状银屑病外周血中性粒细胞p16基因甲基化率高于正常对照组，但对病程、PASI积分无明显影响。这说明p16基因甲基化可能存在于银屑病的整个发病过程中。
2.1.2 银屑病患者表皮的甲基化 夏永华等[7]探讨了p16启动子甲基化与银屑病发生发展的关系，结果显示，p16启动子甲基化与银屑病角质形成细胞过度增殖有关，且与病期有关，进行期甲基化率明显高于静止期。提示p16启动子甲基化在银屑病发生发展中起重要作用。陈敏等[8]研究了斑块状银屑病患者表皮p16INK4a基因启动子甲基化状态，结果显示，银屑病患者皮损表皮p16INK4a基因的甲基化率明显高于非皮损表皮。正常对照组中无表皮p16INK4a基因甲基化，进行期皮损表皮p16INK4a基因的甲基化率明显高于稳定期皮损，皮损表皮p16INK4a基因甲基化阳性患者的PASI评分明显高于甲基化阴性患者。斑块状银屑病患者皮损表皮p16INK4a基因启动子甲基化率明显增高，并与皮损严重程度和活动性有关，提示启动子区高甲基化会影响p16INK4a基因的表达，使角质形成细胞凋亡和增殖发生异常，推测p16INK4a基因甲基化在银屑病的发病和发展过程中可能起作用。
2.1.3 银屑病患者骨髓造血细胞的甲基化 近年来，提出银屑病发病与骨髓造血细胞密切相关的新观点，并初步发现银屑病患者骨髓造血细胞及微环境有异常。张瑞丽[9]等检测了银屑病患者骨髓高增殖潜能集落形成单位(CFUHPP)的集落形成能力及集落细胞p16基因启动子甲基化状态，并探讨两者之间的关系。结果表明，银屑病患者骨髓CFUHPP集落数显著低于正常对照，且集落形态较小;而银屑病患者骨髓CFUHPP集落细胞p16基因启动子甲基化阳性率低于正常人。证明银屑病患者CFUHPP细胞集落形成能力降低，提示银屑病患者骨髓造血祖细胞体外增殖活性异常。银屑病患者骨髓CFUHPP集落细胞的p16基因甲基化降低可能与其相对较低的CFUHPP集落形成能力密切相关。
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