老年黄斑变性发病机制及相关药物研究进展

　　(4)雷尼株单抗(Ranibizumab,Lucentis,Genentech,Inc)

　　雷尼株单抗于2006年在美国上市，该药属于anti-VEGF抗体，使用范围广，对湿性AMD的所有类型均有效，不仅能维持大多数患者视力水平的稳定，还能使有些个体的视力获得改善，安全性和耐受性在接受范围内，被认为是目前治疗CNV型AMD最有效的药物。雷尼株单抗是可以同各种VEGF亚型结合的人源性单克隆抗体，它可以阻断VEGF和内皮细胞表面的VEGFR-1及VEGFR-2结合，抑制内皮细胞的增生，减少新血管的发生及泄漏事件 [13]。经过玻璃体注射，该药可以快速分布于视网膜内，发挥药效。为期2年的临床实验表明，雷尼株单抗用药组与空白组相比，90%以上的患者视力保持不变，30%左右的患者视力可得到改善。以维替泊芬PDT为对照组的为期1年的研究结果表明，雷尼株单抗用药组中96%的患者视力可维持或得到改善，维替泊芬PDT组仅为64%。虽然多项临床实验表明雷尼株单抗在治疗CNV型AMD时有非常好的效果，但是每剂近1600美元，与倍伐株单抗每剂约100美元的价格差异较大，因此评价二者安全性及有效性的临床实验就显得弥足重要。最近由美国国家眼科协会发起了一项1200名患者参与的多中心临床实验，以此来比较雷尼株单抗与倍伐株单抗的安全性及有效性[14]。

　　(5)角鲨胺乳酸酯(Squalamine lactate,Evizon,Genaera)(图1)

　　角鲨胺乳酸酯是一种结构新颖、具有抗血管生成活性的氨基甾醇(aminosterol)，目前处于Ⅲ期临床研究阶段。角鲨胺乳酸酯能抑制VEGF信传导和表达，干扰血管内皮细胞的分裂、增殖，使内皮细胞失活和凋亡。Ⅰ期临床研究了角鲨胺乳酸酯静脉注射用于39名湿性AMD患者的治疗，四个月后26%的患者视力提高3行以上;Ⅱ期临床研究采用角鲨胺乳酸酯和维替泊芬PDT联合用药，治疗效果更好，90%的患者能维持视力，部分能得到改善 [15]。

　　(6)其它

　　随着对AMD发病机制的深入研究，新的治疗思路和手段层出不穷。小分子干扰RNA(siRNA)技术、基因转染技术、VEGF-trap、PKC抑制剂及VEGFR抑制剂等的研究正在进行中。以VEGFR-1为靶点经化学修饰得到的siRNA可使上调的VEGF mRNA沉默，阻断VEGF的过度表达，从而抑制脉络膜新血管的形成，其作为治疗AMD药物正处于Ⅱ期临床研究中[16]。色素上皮细胞衍生因子(pigment epithelium-derived factor,PEDF)是有效抑制新血管生成的内源性蛋白质，通过腺病毒介导PEDF基因疗法可抑制脉络膜新生血管生成，减少网膜损伤的面积，可用于治疗CNV和视网膜疾病[17]。VEGF Trap-Eye为处于Ⅲ期临床研究阶段的新药，可以抑制CNV的形成，对早期视网膜新血管化及视网膜血管渗漏都有抑制作用，而且还能够减少血-视网膜屏障的破坏，用于治疗AMD[6]。

　　3结语

　　威胁着全球老年人视力的黄斑变性疾病，迄今为止没有特效药物，干性AMD虽对视力的影响远小于湿性AMD，但大多数干性AMD最终会发展为湿性AMD，使病人视力迅速恶化。目前市场上尚无针对干性AMD的治疗药物，也缺乏安全有效的治疗湿性AMD的药物。随着对AMD发病机制的深入了解和不断探究，愈来愈多的医药工作者投身于AMD治疗药物的研究，联合治疗法被采用，新的靶点不断被发现，正处于研究中的、直接作用于VEGF的新药如VEGF-Trap、siRNA等显示出好的活性和选择性，给AMD患者的痊愈带来曙光。

　　【参考文献】

　　1 Hanna R Coleman,Chi-Chao Chan,Frederick L Ferris III,et al.Age-related macular degeneration.The Lancet,2008;372(9652):1835～1845

　　2 Rama D Jager,William F Mieler,Joan W Miller.Age-Related Macular Degeneration.N Engl J Med,2008;358:2606～2617

　　3 Klein Rj,Zeiss C,Chew EY,et al.Complement factor H polymorph

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