老年黄斑变性发病机制及相关药物研究进展

　　【关键词】 老年黄斑变性 发病机制 光动力学治疗 药物治疗

　　老年黄斑变性(Age-related macular degeneration,AMD)是发达国家50岁以上人群的主要致盲原因，其发病机制复杂，有效治疗药物缺乏。据统计，在55～64岁人群中，有0.2%属于严重的AMD患者，对于85岁以上的人群，这一数据则上升为13%[1]。美国目前有800万AMD患者，预计2020年该数据将增长50%[2]。而随着我国人口老龄化，AMD等视网膜病患人数也在不断增加，其发病机制及治疗方法正越来越受到重视。

　　1 AMD的病理生理学及发病机制

　　黄斑(macula)位于视网膜中心，所占面积不及视网膜总面积的5%，由大量视锥细胞构成视觉中心，此处为无血管区，视锥细胞密度最高。AMD分为干性(萎缩性)和湿性(渗出性)两种类型。大多数黄斑变性疾病是干性AMD，以视网膜上出现脉络网小疣(drusen)为典型性特点，drusen是细胞代谢产物堆积在视网膜上而形成的。早期干性AMD并无明显症状，随着病情逐渐发展，drusen数目增多、体积变大并引起视力模糊、图像变形、盲区扩大，致使中心视觉丧失。过量的drusen将会损坏视网膜色素上皮细胞，被损坏的视网膜色素上皮细胞及其引起的慢性炎症异常反应会导致视网膜萎缩以及血管原性细胞因子(如VEGF等)的表达，启动新血管形成，干性AMD逐渐发展成湿性AMD。与干性AMD相比，湿性AMD发展迅速，可以在短时间内造成患者永久性失明。湿性AMD与干性AMD不同之处在于脉络膜的新生血管化，异常血管发生于脉络膜并向视网膜下和视网膜内生长，占据黄斑的无血管处，损坏视觉细胞。另外，新生的异常血管并不成熟，极易破裂，渗透性增高，造成视网膜下出血及分泌物泄漏、脂质沉积、视网膜色素细胞与脉络膜分离、纤维瘢痕化，最终导致失明。虽然90%AMD的病例属于干性AMD，其致盲例不到20%，但对于仅仅10%的湿性AMD病例中，患者几乎可全部发展至失明[2]。

　　引发AMD的危险因素除高龄外，还跟遗传因素、生活习惯、人种、肥胖等有关。有研究表明在48～85岁的年龄段，白色人种最易发生AMD，发病率是5.4%，而黑色人种仅为2.4%，西班牙人与中国人介于两者之间，分别为4.2%和4.6%[1]。吸烟与被动吸烟者、尤其吸烟史有10年以上的人群比非吸烟人群患AMD的几率高出2倍。2005年，三个独立的科研小组分别在science上发表了关于AMD致病基因的新发现[3～5]，认为位于常染体1(1q31)上的补体因子H基因 (CFH)上的一段氨基酸序列中，Tyr402His的重复性与白色人种AMD的高发率有关，Tyr402His被复制的次数越多，AMD的发生率成倍提高。CFH是主要补体系统的抑制剂，在黄斑部位合成并出现在drusen中。而补体因子B(CFB)及C2基因对增加AMD的发病风险也有关，有数据显示因CFH、CFB及C2基因引起的AMD占全部AMD病例的75%，充分说明了补体系统在AMD的发展过程中扮演着重要角色。此外，黄斑变性易感基因2(the age-related maculaopathy susceptibility 2 gene,ARMS2/LOC387715)位于常染色体10(10q26)，该基因上的氨基酸序列Ala69Ser也与AMD的发生发展有关。ARMS2负责编码位于视网膜线粒体中的蛋白的表达。同时具有CFH(Tyr402His)和ARMS2(Ala69Ser)的纯合型等位基因的人群，更易患AMD[2]。CFH(Tyr402His)和ARMS2(Ala69Ser)的发现，使得AMD的发病机制研究有了突破性的进展，从基因水平上解释了AMD的发生根源。

　　多数湿性AMD脉络膜的新血管化会最终导致AMD患者失明。湿性AMD脉络膜新生血管化(CNV)可分为六个阶段：(1)启动新血管生成信;(2)血管内皮细胞分泌蛋白水解酶并降解血管基底膜;(3)内皮细胞穿过基底膜迁移到血管周围的基质间;(4)内皮细胞增殖、相互黏附并连接;(5)形成新的血管腔;(6)基质重塑和平滑肌细胞围绕及血管间相互沟通形成血管网。其中VEGF介导的信传递通路在CNV的形成过程中尤为重要[6]。研究表明，在AMD患者的视网膜内皮细胞及由CNV形成的血管膜中发现VEGF的过度表达。VEGF是通过细胞内信传导途径发挥生物学效应，选择性地作用于血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)，目前发现有三种亚型，分别为VEGFR-1、VEGFR-2和VEGF-3，普遍认为VEGFR-2与VEGF结合后可促进细胞的分裂、新血管的发生，并增强血管的渗透性。阻断

[1] [2] [3] [4] [5] 下一页