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泌尿系肿瘤血管新生的研究进展 |
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贾瑞鹏 刘士怡 程继义
肿瘤的血管新生(Angiogenesis,AG)是指源于已经存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新毛细血管性血管生长，是肿瘤细胞诱导的毛细血管形成和肿瘤中血液循环建立的复杂过程。泌尿系统恶性肿瘤如其他部位的恶性肿瘤一样，其生长和转移也必须依赖于新生血管的生成〔1，2〕。因此，进行泌尿系统肿瘤的AG研究，将可能为更好地了解肿瘤的生物学特性，更准确地评价肿瘤的预后，并为探索肿瘤的抗AG治疗提供有益的启示。
1 肿瘤AG的细胞生物学基础〔1～3〕
肿瘤AG是一个多步骤、多环节过程，涉及到内皮细胞(Endothelial cell,EC)、肿瘤细胞、肿瘤浸润性白细胞、细胞外基质及蛋白水解酶等。具体可分为以下四个步骤：①各种诱发因素激活EC使之发生扩张，导致血管的通透性增加；②通过来源于基质成纤维细胞的蛋白水解酶(包括Ⅳ型胶原酶、纤维蛋白溶酶原激活剂)破坏基质和毛细血管基底膜，使毛细血管EC向着受刺激部位游走；③EC发生增殖性变化，形成细胞索；④在相邻近的游走细胞索间形成开放的毛细血管袢，产生血流。另外，有研究认为肿瘤的血管系统应分为六个相对独立的阶段：①肿瘤组织释放多种血管生成因子；②血管EC因血管生成因子的作用而发生形态变化，包括各种细胞器大小与数目的增加以及伪足的出现；③EC和肿瘤细胞释放出蛋白溶酶降解毛细血管基底膜和周围的细胞外基质，引起细胞外基质的重塑；④EC从毛细血管后微静脉通过迁徙形成血管新芽；⑤EC发生增殖；⑥肿瘤微血管进行分化和成型，形成新生血管〔4〕。新形成的血管具有以下几个方面的特征：①基底膜不完整，管壁很少有多层结构；②内皮细胞分化差，连接疏松，有广泛的裂隙；③血管腔呈不规则的扭曲、狭窄、突状扩张或网状，且管腔无逐渐变细的特点；④肿瘤细胞可紧密围绕血管呈袖状或条索状；⑤肿瘤血管无神经支配和淋巴回流。这些特点可能为抗AG研究提供了潜在的突破点〔5，6〕。
2 AG在肿瘤侵袭性生长中的重要性
实体瘤的生长和转移依赖于AG，AG为肿瘤生长和恶化的必要步骤，其重要性在于：①原发肿瘤的增殖需要形成新生血管才能完成，许多肿瘤通过血行播散，从微血管侵犯到远处转移，首先必须有肿瘤细胞直接侵入结构不健全的新生血管才能完成；②AG实质上就是EC的侵袭过程，EC在向肿瘤侵袭性生长时，可以释放细胞因子和蛋白水解酶，这可增加肿瘤细胞的侵袭能力；③转移灶的增殖也必需依赖于新生血管的形成，否则，微小转移灶可被宿主的免疫系统清除或易被抗肿瘤药物杀灭。就目前所知，临床上可检测出的任何实体瘤实际上都已有肿瘤自身的血管体系的形成。然而，在肿瘤形成的早期却没有血管的形成，此时，肿瘤的体积小于几个立方毫米，可通过扩散作用从周围血管中获得营养；当肿瘤继续长大时，则需要自身的血管系统供给营养，才可迅速生长，表现出高的侵袭和转移特性。动物实验研究表明，在血管形成之前，肿瘤组织呈线性生长，速率缓慢，而在血管期肿瘤则呈近似指数生长。一项对移植性肿瘤进行的研究发现：当肿瘤生长超过2 mm3时即需要新生血管来供应氧及所需营养物质；将肿瘤细胞移植于角膜内的早期阶段，肿瘤生长缓慢，当虹膜的血管侵入肿瘤时，肿瘤即呈加速性生长；在体内研究中，通过刺激肿瘤AG可以加快肿瘤的生长〔7，8〕；同时，经血管生长因子转染的肿瘤细胞则更易于形成新生血管，此时，肿瘤细胞的生长速度加快〔9〕。另外，肿瘤要在一个新器官发生种植也需要有新生血管参与，否则，即不能形成转移瘤。说明恶性肿瘤的发生直接或间接的与AG有关。
3 AG的调节
在生理条件下，AG很少发生于成熟组织是因组织细胞分泌的低浓度AG诱导剂，可被体内同时分泌的AG抑制剂中和，以维持体内血管的稳定状态。体内微环境中AG与否，是AG诱导剂与抑制剂相互平衡后的结果。恶性肿瘤时，AG诱导剂分泌增加，抑制剂分泌降低，导致这种平衡破坏，从而使肿瘤的AG增加。
3.1 AG诱导剂〔10，11〕
研究已经发现有许多可诱导AG的物质，其中大部分由肿瘤组织或浸润性免疫细胞分泌，通过直接促进EC活化，导致新生血管形成，如血管内皮生长因子(VEGF)和分散因子可和EC上的受体结合，激发生成血管的序列导致AG。另外，肿瘤组织分泌的降解酶亦可释放AG物质，如bFGF；来源于基底膜蛋白水解酶的肽类物，如透明质酸的低聚糖片段也具AG作用。但是，许多AG诱导剂具多种生理作用，它们一方面为对不同细胞发挥作用的生长因子或细胞因子，另一方面又可与分布于EC上的受体结合来调节AG，如VEGF等。目前已经发现的AG生成物质有：VEGF、β-纤维生长因子(β-FGF[1] [2] 下一页
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