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黄体酮对鼠脑外伤后脑组织炎性信号因子表达的干预作用

p65表达情况，棕色阳性细胞数明显减少

　　图1 黄体酮对损伤脑组织NFκB的影响(HE× 400)(略)

　　与sham组相比，TBI组NFκB p65水平显著增高：**P<0.01;与TBI组相应时相点相比，PTBI组NFκB p65阳性百分比显著降低：#P<0.05

　　图2sham、TBI、PTBI及DTBI组大鼠伤后脑组织NFκB p65阳性细胞数在脑实质细胞中百分比(略)

　　TBI组TNFα水平显著高于sham组：**P<0.01;与TBI组相比，PTBI第1、3、5、7天组TNFα水平显著降低：#P<0.05

　　图3sham、TBI、PTBI及DTBI组大鼠伤后脑组织TNFα水平(略)

　　TBI组IL1β水平显著高于sham组：**P<0.01;与TBI组相比，PTBI第1、3、5、7天组IL1β水平显著降低：#P<0.05

　　图4sham、TBI、PTBI及DTBI组大鼠伤后脑组织ILβ水平(略)

　　讨论

　　1 NFκB、TNFα、IL1β与TBI后脑组织的炎症反应及继发性脑损伤的关系

　　近年的研究发现，TBI后的炎症反应可能在TBI后继发脑损伤的病理生理过程中起着主导的作用，主要包括炎性信号因子的表达和炎症细胞的浸润。作为炎症反应进程中的上游调控因子，NFκB促进多种炎症细胞因子的基因转录，在炎症细胞因子介导的炎症反应中起重要作用。基因转录增加产生过量的炎症细胞因子,是许多炎症性疾病发生和发展的主要机制。炎症细胞因子是由机体免疫细胞和非免疫细胞分泌,与免疫活化和炎症反应具有重要关系的一类可溶性多肽,正常情况下人体含量极微,在各种因素刺激如感染、外伤后,其表达可急剧增加。TNFα和IL1β、IL6、IL8、IL16是几种主要的促炎症细胞因子。TNFα、IL1β作用于内皮细胞表面表达细胞间黏附分子1(ICAM1) 等物质,促进中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞向血管内皮的黏附使其向炎症区移行。炎症细胞的渗出、浸润加重TBI后脑组织的炎症反应，浸润到脑组织的白细胞释放出炎症介质等,造成脑组织的继发性脑损伤,进一步加重脑水肿。

　　诱生型NFκB 主要由P50和P65 两亚基以同源或异源二聚体形式组成的一组真核细胞转录因子[3]。在正常生理状态下，NFκB与其抑制因子IκB 蛋白家族中成员相结合而滞留于细胞质中，不具有转录活性。当细胞受到剌激，启动细胞第二信使系统IκB磷酸化及泛素化，发生降解并与NFκB解离，NFκB激活，由胞质移位至胞核，与DNA上的启动子区域相应靶基因位点结合，从而启动一系列免疫和炎症反应相关基因的转录程序，诱导众多细胞因子，如TNFα、IL1、IL6、IL8等的高度表达。通过本组实验中对大鼠脑损伤模型NFκB在大鼠脑皮质内水平的观察，发现伤后24小时NFκB即在血管内皮细胞和神经胶质细胞内被激活，并且这种活化能够持续1周。NFκB活化使机体效应细胞大量释放促炎细胞因子是导致组织炎症反应过度和组织损伤的关键环节[4]，而血管内皮细胞和神经胶质细胞在整个信号转导途径中，可能起着重要的作用。

　　TNFα是一种生物学功能广泛的细胞因子,也是中枢神经系统中参与免疫应答和炎症反应的重要的介质[5]。在感染、缺血和损伤等因素诱导下,由神经系统中星形细胞、血管内皮细胞、小胶质细胞以及神经元等释放的TNFα可激活多形核白细胞,通过增加位于血管内皮细胞表面的白细胞内皮细胞黏附分子的表达,来增强白细胞的黏附性，促进白细胞黏附于毛细血管壁,并浸润至脑组织。活化的白细胞还可释放多种炎症介质、氧自由基, 在脑缺血再灌注后的组织损伤中起重要作用。我们的研究表明,脑创伤后24小时 TNFα的表达增高并达到高峰,并且在1周后仍维持较高的水平，提示TNFα在创伤后炎症反应及继发性脑损害中可能起着重要作用。TNFα作用的特异性已被外源性TNFα中和抗体的拮抗作用所证实,因此拮抗TNFα的过高表达是治疗颅脑损伤的途径之一。

　　IL1是一种能激活多种免疫和炎症细胞的前炎性细胞因子,主要由单核巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分泌。IL1包括IL1α和IL1β,前者为分泌型,后者则多与细胞结合。IL1β是脑组织中的主要形式,颅脑损伤后,IL1β激活血管内皮细胞和白细胞,诱导细胞表面的黏附分子的表达明显上调,白细胞在血管内的滚动减慢、牢固黏附。一方面通过渗透进入血管外的组织中,活化的白细胞释放大量的氧

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