幽门螺杆菌感染诱导胃上皮细胞白介素8表达的机制

　　2.3 IL-8与Hp细菌成分

　　作为中性粒细胞的趋化及活化因子，IL-8被认为是涉及Hp感染、导致胃粘膜炎症反应的第二信使，在Hp致病中起重要的中介作用。但Hp表面的何种成分在诱导IL-8的表达中起主要作用仍是目前有关Hp致病机制研究的主要问题，Rieder等人的研究显示，尿素酶、GroEL、FlaAB、cagA、vacA、Hp膜蛋白和Hp的水溶性蛋白及更高浓度的外膜蛋白均不能诱导胃上皮细胞分泌IL-8 。同样纯化的Hp lPS无诱导胃上皮细胞分泌IL-8的作用。尿素酶阳性突变、非活动性鞭毛（FlgE）突变，以及脂蛋白（Lpp20）突变的Hp菌株诱导胃上皮细胞分泌IL-8的作用与非突变的Hp无明显差别[9,10]，表明上述Hp成分均不涉及诱导胃上皮细胞IL-8的分泌。新近研究发现，Ⅰ型Hp染色体上有一内含编码疾病相关毒力因子，被称为cag致病岛（pathogenicity island PAI）的、约40kb的DNA插入片段，其中cagE、cagG、cagH、cagI、cagL和cagM等不同基因的插入突变，均导致Hp菌株诱导胃上皮细胞IL-8产生能力的丧失。cagN突变对Hp诱导IL-8的作用无影响，而cagPAI中的上述突变对Hp的粘附能力无明显影响[11]。picB基因存在于Hp cag PAI中，位于cagA基因上游约4kb的编码区，体外研究发现其picB-突变株不能诱导胃上皮细胞IL-8的表达，表明picB基因的产物涉及诱导IL-8的分泌[12]。另外，与胃上皮细胞接触后诱导表达的Ⅰ型Hp iceA等位基因与粘膜IL-8水平增加有关[13]。表明Hp cag pAI中编码膜蛋白或膜相
关成分的基因产物参与诱导胃上皮细胞产生IL-8的作用机制。

　　3 IL-8产生的分子机制

　　3.1信号转号

　　IL-8的产生在Hp感染的胃粘膜炎症的致病机制中占有重要地位，关于Hp粘附如何能转化为IL-8信号的问题，Hp必须与胃上皮细胞直接接触才能诱导IL-8分泌的事实说明，Hp表面的特殊结构与暴露于上皮细胞外的膜成分，如糖蛋白的相互作用而起动信号转导。Beales等研究蛋白激酶A（PKA）、蛋白激酶C（PKC）、蛋白酪氨酸激酶（PTK）及细胞内钙在诱导胃上皮细胞IL-8产生中的地位显示，Hp、TNF-α、IL-8β均能刺激胃上皮细胞产生IL-8，而且呈剂量依赖性。PTK抑制剂herbimycinA和genistein明显抑制Hp、TNF-α、IL-1β对IL-8的促分泌作用。PKC激活剂也能有效刺激IL-8的产生，该作用可被PKC耗竭及PKC抑制剂阻断，但PKC的抑制剂并不能阻断Hp及细胞因子刺激IL-8的产生，PKA的激活剂及抑制剂对IL-8的产生均无影响。钙离子载体A23187对刺激IL-8分泌的作用很微弱，而且依赖于PKC。由此表明胃上皮细胞IL-8的产生有赖于PTK、PKC的信号转导通路，Hp、TNF-1β、IL-1α的刺激作用需要PTK的存在[14]。Segal等在Hp诱导宿主细胞信号转导通路的研究中发现，Hp粘附于培养的胃上皮细胞后引发一系列的细胞改变，包括细胞内145kDa蛋白的酪氨酸磷酸化，Hp粘附的胃上皮细胞内邻近的肌动蛋白及相关蛋白的重排，随后是IL-8的释放。从溃疡病及胃癌患者体内分离到的Hp含有一个DNA插入片段，即cagPAI，cagPAI不存在于症状Hp感染者的分离菌株。数个PAI基因分别突变将导致Hp对胃上皮细胞内酪氨酸磷酸化及IL-8的合成分泌作用的失败，但对上皮细胞内细胞骨架重排的作用依然存在[11]。在胃上皮细胞对Hp反应的信号转导的研究中，激酶抑制剂staurosporine与genistein对细胞反应有不同的影响，staurosporine并不抑制145kDa蛋白的磷酸化，但抑制IL-8的诱导

　　3.2 NF-kB（NF-KappaB）

　　NF- kB是IL-8基因转录的一个主要调节因子，由一个p50

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