端粒酶与胃 结肠肿瘤的关系及其调控

张雁综述 贾汝梅 董作仁审校  国外医学消化系疾病分册1999年第19卷第1期

　　摘要端粒是染色体末端的一种特殊结构，为DNA与蛋白质的复合体，端粒酶是目前发现的唯一能够延长端粒的一种RNA依赖性DNA聚合酶。在肿瘤细胞中端粒酶被激活，端粒酶活性检测将成为临床肿瘤检测的一种新方法。端粒酶调控是目前研究的热点之一，其活性抑制有望成为一种治疗肿瘤的新途径。

　　肿瘤是人类当前面临的最大顽疾，它的形成是一个多阶段的过程。原癌基因的激活、抑癌基因的突变等是肿瘤形成的重要分子基础。然而正常细胞在致癌因素作用下转变为恶性细胞并不意味着一定能形成肿瘤，因为哺乳动物体内有一整套精细的调节机制控制着细胞的分裂次数，使细胞分裂达到一定程度后死亡。可见恶性肿瘤细胞获得无限增殖的特性即永生性在肿瘤的发生中起着至关重要的作用。端粒酶的激活恰是肿瘤获得永生性的主要途径。本文就端粒酶与胃、结肠肿瘤的关系及端粒酶的调控作一综述。

　　1端粒、端粒酶的结构和功能

　　端粒是染色体末端的一种特殊结构，是DNA与相关蛋白质的复合体。端粒DNA由许多短的富含鸟嘌呤（G）的重复序列串联而成，可长达10kb以上。人的端粒重复序列为TTAGGG，长达15kb。真核细胞染色体端粒DNA富含G链，较富含胞嘧啶（C）链超出12～16个核苷酸，形成3′末端突出单链结构。端粒蛋白质往往与末端单链相结合维持DNA高级结构，使其末端不能被核酸酶所识别 。人类端粒蛋白的主要成分已被克隆 ，其具体功能尚待进一步研究。

　　端粒主要有两大生理功能：（1）维持染色体结构的完整性，防止染色体被核酸酶降解及染色体间相互融和。（2）防止染色体结构基因在复制时丢失，解决了末端复制的难题。DNA复制时，DNA聚合酶必须在RNA引物基础上从5′向3′方向延伸，而5′端RNA引物去除后因无引物的存在而不能复制，结果每复制一次染色体末端将丢失一段序列。端粒的存在使每次丢失的仅为端粒的一部分，从而保护了染色体内部的结构基因 。另外，有些研究还显示，端粒与核运动有关，可能对同源染色体的配对重组有重要意义。

　　端粒的合成主要依靠端粒酶来催化。端粒酶是RNA与蛋白质组成的核糖核蛋白，是一种RNA依赖性DNA聚合酶。人类端粒酶RNA成分已被成功克隆，它包括与端粒重复序列互补的11个核苷酸5′-CUAACCCUAAC-3′[7]。四膜虫等几种生物的端粒酶蛋白组分已被克隆，它对维持端粒酶的功能是必须的。但到目前为止，人的端粒酶蛋白组分尚未见报道。

　　端粒酶的主要作用是维持端粒的长度。它能利用端粒3′端单链为引物，自身的RNA为模板合成端粒重复序列添加到染色体末端，从而延长端粒的长度[8]。人的生殖细胞、造血干细胞及T、B淋巴细胞中端粒酶有不同程度的表达，而在正常的体细胞中，端粒酶处于失活状态，因此体细胞随细胞分裂次数的增加端粒逐渐缩短。端粒的长度与有丝分裂次数相关，所以端粒又有细胞的“有丝分裂钟”之称[9]。

　　2端粒酶与胃、结肠肿瘤

　　恶性肿瘤细胞的一个重要的生物学特征是永生性，这是肿瘤发生机制中十分关键的环节，永生性的获得与端粒酶的激活有密切关系。有些学者提出了肿瘤发生的端粒假说：由于正常体细胞端粒酶失活，端粒随着有丝分裂次数的增加而缩短，当端粒缩短到一定程度细胞停止分裂进入永生化Ⅰ期即M1期。此期大部分细胞在p53基因调控下衰老死亡，仅有少部分细胞通过某些病毒癌基因的整合或p53、Rb等抑癌基因的突变使细胞逃脱死亡。此时细胞可再继续分裂50次左右，端粒长度缩短到危机点，细胞进入永生化Ⅱ期即M2期。在此期，绝大部分细胞由于端粒极度缩短不能维持其功能而死亡。只有少部分细胞通过某些尚未阐明的机制激活端粒酶，使端粒长度得以维持，成为永生化细胞[10]。

　　到目前为止，很多实验都有力地支持肿瘤形成的端粒假说。1994年，Kim等首次采用一种高灵敏度的TRAP方法检测永生化细胞、肿瘤组织和正常组织端粒酶活性发现：代表人类18种不同组织的永生化细胞98%（98/100）端粒酶阳性；代表人类12种肿瘤的针吸活检组织90%（90/101）端粒酶阳性；而非永生化细胞（0/22）及癌旁正常组织（0/50）均未检测到端粒酶活性。这充分证实了端粒酶在肿瘤细胞中将再活化，自此，端粒酶与肿瘤关系的研究揭开了新的一页。

　　近几年来研究发现，端粒酶与胃、结肠肿瘤也有密切关系。为了解胃及结肠癌的发生、发展是否与端粒酶的活化有关，Tahara等[11]用TRAP法检测胃、结肠癌及其癌前病变的端粒酶活性。结果显示：多数胃、结肠癌及所有转移瘤均为端粒酶阳性；早期粒膜癌、大多数胃肠道癌前

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