抗凝治疗在心血管疾病中的新进展

　　急性冠状动脉综合征仍然是目前心血管疾病的一个治疗难点。其核心的病理基础是斑块破裂、血小板激活和纤维蛋白形成所导致的血栓栓塞。既往许多临床试验表明：肝素可以明显改善此类患者的预后。因此，它已经是目前对这些患者标准治疗的一部分。经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）已经成为冠心病一种有效的治疗手段，尤其是支架植入术的发展，明显地改善了患者的预后，但其急性期仍然面临着急性、亚急性闭塞的问题，因此，抗凝治疗仍然十分必要。临床试验表明：肝素对此类患者的治疗也有益。

　　尽管肝素的作用已经在临床实践中阐明，但它仍有一些欠缺：抗凝效果变化很大，可能和它的高血浆蛋白亲和力有关；生物利用度不高，也不稳定；需要多次的实验室监测和剂量调整；抗凝血酶和抗因子Xa的作用都可以被血小板因子4所中和；对与纤维蛋白和组织结合的凝血酶没有作用；在急症患者的治疗中必须经静脉给药；对血小板功能和血管通透性有影响，容易导致出血并发症；而且，还可以在一定比例的患者中导致血小板减少症。因此，人们一直在寻找效果更好、副作用更小的抗凝药物。

　　1 低分子量肝素

　　低分子量肝素是通过对肝素进行化学或酶的裂解处理得到的。它是由同源、长度相同的短链组成，平均分子量仅0.75×10g-20(4500道尔顿)。由于其分子一般都少于18糖，因此其抗凝血酶作用弱于肝素，但它保持了抗因子Xa的作用。这样，低分子量肝素具备了一些肝素所没有的特性。如：皮下注射给药方便；对血浆和组织的亲和力弱；抗凝血效果可以预测；生物利用度高；不需要实验室监测；抗因子Xa和凝血酶的作用更加均衡；促进更多的组织因子途径抑制物（TF-PI）生成，可以更好地抑制因子Ⅶ和组织因子复合物，从而增加抗凝效果，不会被血小板因子4所中和，可以很好的中和凝血酶的形成；此外，它还可以作用于附着在血小板表面的因子Xa[2，3]。因此，目前已经研制多种低分子量肝素，并进行了一些大规模临床试验。

　　在不稳定性心绞痛（UAP）或非Q波心肌梗塞（NQMI）患者中使用低分子量肝素的第一个研究是FRSIC试验 。1506名患者被随机分配到dalteparin组或安慰剂组。主要疑点是6天时死亡和心肌梗塞（MI）发生率。次要疑点是40天和150天死亡、MI、需要静脉肝素治疗和血管再通手术发生率。结果显示：治疗组主要终点事件发生率明显低于对照组（1.8%比4.8%,p=0.001）；40天时，两组次要终点事件发生率也明显差异（25.7%20.5%,p=0.11）；但5个月后，两组间没有发现差异。治疗组导致的轻度出血较多。由于本研究没有使用标准的肝素疗法作对照，所以，尽管发现dalteparin加阿斯匹林比单独使用阿斯匹林更有效，但其临床意义受到一定限制。

　　ESSENCE研究是在UAP或NQMI患者中比较低分子量肝素enoxaparin加阿斯匹林的疗效 ，共3171患者人选此研究。主要终点是14天时死亡、MI和复发性心绞痛发生率，结果表明：治疗组发生终点事件风险明显降低（16.6%比19.8%,p=0.019）。30天时，两组间仍有明显差异（19.8%23.2%,p=0.016）治疗组需要血管再通手术率也明显低于对照组（27.0%比32.2%，p=0.001）。两组的严重出血发生率没有统计学者差异，但enoxaparin组轻度出血发生率较高。本研究是第一个使用低分子量肝素的双盲试验，由于其对照组使用了标准的肝素疗法，因此，其结果很有说服力。

　　在FRIC研究中，1482名UAP或NQMI患者被随机分配到两组。它的第一阶段是开放性研究，患者使用dalteparin或肝素静脉注射加皮下注射6天。在第二阶段，患者进入双盲期，使用dalteparin皮下注射或安慰剂。结果显示：两组间在两个治疗阶段无没有明显差异。第一阶段，两组患者在轻、重度出血或血小板减少症的发生率上均没有显著差异。第二阶段，治疗组轻度出血发生率较高。本研究没有显示出dalteparin优于肝素，同enoxaparin在ESSENCE研究中的效果不同，一个可能原因就是enoxaparin的抗因子Xa和抗因子Ⅱa比值是3：1，而dalteparin是2：1，并且enoxaparin的半衰期更长。

　　此外，低分子量肝素还在PTCA及支架植入术患者中进行了临床试验，并得到一些阳性结果，但尚无大规模临床试验的报告。

　　2 直接的凝血酶抑制剂

　　如上所述，肝素作为抗凝剂有许多缺点，这些缺点促使人们去研究发展一类新药，即直接作用的凝血酶抑制剂。同肝素不同，这些药物既可以和液体中的凝血酶结合，也可以和附着在血凝块上的凝血酶相结合，而且，它们抑制凝血酶的作用不需要抗

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