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血小板膜糖蛋白GP b a受体拮抗剂在急性冠状动脉综合征中的临床应用 |
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韩俊平 杜荣品 刘坤申
目前，血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在急性冠脉综合征的应用，倍受关注，其临床应用进展迅速，本文对其在急性冠脉综合征的应用综述如下。
1 血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂
参与血小板聚集的血小板膜糖蛋白受体只有GPⅡb/Ⅲa，它大量存在于血小板膜表面约有4～8万个受体，在血小板中被激活剂激活时，大量表达，纤维蛋白原交叉性地与多个血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体结合，导致血小板聚集，故GPⅡb/Ⅲa受体是血小板聚集的最后共同通道［1，2］，不论诱导剂是什么，最后引起血小板聚集必须经过糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，阻断此受体即可有效抑制各种激活剂诱发的血小板聚集［3］。血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂［4］具有更强的抗血小板作用。血小板GPⅡb/Ⅲa是血小板的纤维蛋白原受体，也与血管性假血友病因子（Vwilebrand factor,VWF）和其他粘附蛋白结合。GPⅡb/Ⅲa拮抗剂与纤维蛋白原竞争性结合GPⅡb/Ⅲa受体，从而干扰血小板聚集。在减少AMI、卒中和心血管病死亡方面将更有效。
GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以分为三大类:①鼠源性单克隆抗体，如阿昔单抗（abciximab，c7E3）；②合成肽类，如依替非特（埃替非巴肽，eptifibatice，Integ rilin）；③合成非肽类，如替罗非班（tirofiban）、拉米非班（lamifiben）、塞米非班（xemilofiban）、和来拉非班（lefradafiban）。单克隆抗体和肽类GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的药理学特征比较见表1。
表1 单克隆抗体和肽类拮抗剂的药理学特征比较
阿昔单抗 静脉肽类拮抗剂
分子量 大 小
半衰期 长 短
与GPⅡb/Ⅲa亲和力 强 弱
与受体结合 单次大剂量 小部分单次剂量
与GPⅡb/Ⅲa结合 非特异性 特异性高
2 急性冠脉综合征的病因、病理
动脉粥样硬化涉及脂质沉积、斑块形成和破裂，血小板激活和聚集，以及血管血栓堵塞的多因素的疾病。血小板在血栓形成中起了重要作用，特别在狭窄的血管存在高剪切力的情况下，易致内皮细胞损伤，导致内皮细胞功能紊乱，斑块破裂和形成血栓发生急性冠状动脉综合征（ACS），包括不稳定型心绞痛（UA），非Q波和Q波急性心机梗死（AMI）。冠状动脉堵塞的时间，心肌耗氧量及侧支循环的建立等因素决定了以上三种情况的发生。如冠状动脉短暂的不完全堵塞可导致UA；而冠状动脉较长时间的堵塞（>30min）可发生Q波心肌梗死；如梗死(MI)面积较小，非透壁，则为非Q波MI。据统计，每年世界上有110万UA，260万AMI。AMI患者发病猝死占1/3，而现有的1 500万存活的AMI患者处于复发和死亡的威胁中。估计到2004年，AMI病例每年将达300万例。
急性冠脉综合征的病理生理：冠状动脉粥样斑块破裂或血管内皮受损，内皮下的胶原暴露，与血小板受体结合，导致血小板粘附；在血管受损处产生多个激动剂，包括二磷酸腺苷(ADP)，肾上腺素，胶原，凝血酶及TXA2等，使血小板激活；使血小板GPⅡb/Ⅲa受体改变成与纤维蛋白原桥-受体结合的状态，纤维蛋白原交叉地与多个血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体结合，导致血小板聚集。形成血栓，造成临床发生ACS。
3 抗血小板治疗在ACS中的应用
3.1 抗血小板治疗首先用于临床的是阿司匹林 大量安慰剂对照的临床试验证明，阿司匹林减低了动脉血栓的危险性，减少了动脉粥样硬化患者包括MI、稳定型和不稳定型心绞痛，脑卒中、一过性缺血发作(TIA)及外周血管疾病患者心血管事件发生率及病死率，其相对危险性减少35％～39％。然而阿司匹林抑制血小板功能相对较弱，只是通过抑制环氧酶，阻断TXA2生成途径来抑制血小板活性，不能抑制凝血酶或ADP引起血小板聚集。且与安慰剂相比，阿司匹林引起的呕血和黑便多1.5～2倍。
3.2 GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的临床应用［5，6］ 进一步研究证明冠脉支架内血栓是富含血小板的白色血栓，这是因为：①血小板流式细胞仪证实血小板糖蛋白的GPⅡb/Ⅲa受体表达量明显增加；②血管镜检表明，罪犯血栓是富含血小板的白血栓；③纤溶酶原激活剂不能溶解支架血栓，可见血小板在经皮冠脉介入治疗（PCI）后的缺血事件中起着关键作用，针对血小板聚集，应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的治疗方案使经皮冠脉血运重建术取得重大进展。
3.2.1 GPⅡb/Ⅲa拮抗剂用于冠心病介入治疗的临床试验 第[1] [2] 下一页
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