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血小板膜GP b 基因多态性与血栓性疾病相关性的研究进展 |
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【关键词】 血小板膜GPⅠbα； 基因多态性；
血栓性疾病血栓性疾病的发生是遗传因素、环境因素（激素、吸烟、肥胖等）及伴发疾病（糖尿病、高血压、高脂血症、系统性红斑狼疮等）相互作用的结果。血小板膜糖蛋白（Glycoprotein，GP）是细胞黏附受体整合素家族的成员，在血栓形成过程中起关键作用。研究发现，有些血小板膜GP的基因多态性可能是血栓性疾病的遗传危险因素[1]。现将血小板膜GPⅠbα基因多态性与血栓性疾病相关性的研究状况综述如下。
GPⅠbα是血小板膜主要GP之一GPⅠb的亚单位，GPⅠb为常染色体共显性遗传。GPⅠbα氨基端的球形区域（1－282残基）是GPⅠbⅨⅤ复合物的配体主要结合区，其主要配体为vWF，然后为凝血酶、白细胞整合素Mac1、表达于活化血小板及内皮细胞表面的P选择素、高分子质量激肽原及凝血因子Ⅺ和Ⅻ[2]。GPⅠbα为含糖量最多的血小板膜GP，基因定位于17p12，全长3 530 bp，共含610个氨基酸，是调节切变力诱导的血小板活化、黏附、聚集的主要血小板受体。GPⅠbα基因在人群中呈高度多态性分布，其遗传多态性是血小板功能的主要影响因素，但是否与血栓性疾病有关联，尚有争议[1]。
目前，已有研究证实GPⅠbα至少存在5种遗传多态性：① 人类血小板同种抗原HPA2多态性，② 巨糖肽区VNTR多态性，③ 位于起始密码子上游的Kozak序列－5T/C多态性，④ EF多态性，⑤ KL多态性。其中前三者备受关注，可能与血栓性疾病有关联。VNTR和HPA2多态性影响蛋白质的结构，而Kozak序列多态性可能与蛋白质的表达水平有关。后两者位于GPⅠbα基因编码区但并不改变相应氨基酸的编码[3]。
1 HPA2多态性与血栓性疾病的关系
HPA2为人类血小板特异同种抗原，其基因序列在524位核苷酸发生C/T置换可引起相应编码的145氨基酸Thr/Met二态性（T145M）；HPA2a多态性中为Thr，HPA2b中为Met。HPA2多态性定位于GPⅠbα氨基端基因编码区的弹性蛋白酶敏感区，临近vWF结合位点，其氨基酸的改变可致GPⅠbα分子结构的变化，但并不影响 Ristocetin和Botrocetin 诱导的血小板聚集反应，可能与冠心病的发生存在相关性[4]。这类血小板在流场中的反应性如何，目前尚无报道。
近年来，国内外有关GPⅠbα基因HPA2多态性与冠心病关系的研究颇多，但由于种族和样本差异，结论不一。1996年美国学者[5]首先报道了HPA2多态性与冠心病无关。但也有研究得出相反的结论。Murata[6]发现≤60岁的日本人群中，HPA2Met等位基因是冠心病发病的独立危险因素，且与冠心病的严重程度显著相关。我国学者[7]、西班牙学者Gonzalez[8]的研究结果均表明Met阳性基因型与冠心病存在相关性。有研究表明[9]，HPA2Met等位基因至少在青至中年这一年龄段是急性心源性猝死及致死性心肌梗死（MI）的遗传危险因素。可能大多数MI危险因素随年龄的增长才逐渐出现并发展，因而使得作为遗传危险因素的 Met 阳性基因型在年轻患者中更加突出。
2 VNTR多态性与血栓性疾病的关系
VNTR相当于cDNA序列1 285～1 323位的39 bp，编码Ser 399～Thr 411的13个氨基酸区段，因39 bp串联重复次数不同使编码GPⅠbα巨糖肽区的蛋白分子长度不同，构成了可变数目串联重复序列（VNTR）多态性。目前已知39 bp串联重复1～4次不等，分别依次以D VNTR、C VNTR等命名。
VNTR多态性的每个重复序列导致蛋白质分子长度增加13个氨基酸，使得vWF结合区远离血小板膜，从而将分子暴露于更大的切变力，导致v[1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
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