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宫颈癌组织中抑癌基因Syk启动子甲基化的研究

白酪氨酸激酶(PTK)起着关键作用,其功能的失调会导致肿瘤的发生,并与肿瘤侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性等密切相关[5]。Syk是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶,可能是一种候选抑癌基因[1],近年来作为信号传导过程中一个影响因子而被广泛研究。Syk的表达与多种细胞功能及恶性肿瘤播散、发病机制有关,是控制细胞生理功能的关键分子[5]。

  Syk 在宫颈癌中的作用机制、表达缺失的原因以及Syk 如何抑制肿瘤细胞侵袭生长与转移的具体机制等尚不清楚。COOPMAN 等[5]研究结果显示,Syk 在乳房上皮细胞上有表达,而在浸润性乳癌中无表达,Syk 的缺失可能与乳癌的肿瘤生成、浸润及转移有关。转染了Syk 的细胞能减少肿瘤的生成,有抑制乳癌生长和转移的作用。GANAPATI 等[6]研究认为,Syk 通过抑制PI3激酶的活性,从而抑制肿瘤细胞的分裂和核因子NFκB调节的uPA激活分泌。而uPA 的激活分泌与多种恶性肿瘤的发生、发展及转移相关。

  基因启动子过甲基化的本质是一种DNA分子异常,与肿瘤的发生关系密切,是导致许多肿瘤相关基因表达失活的一个重要原因。许多研究表明,基因启动子区域Cp G岛的异常甲基化和基因转录抑制密切相关[7],启动子异常甲基化在许多肿瘤的发生过程中是一个频发的早期事件,因此肿瘤相关基因的甲基化状态是肿瘤发生的一个早期敏感指标,被认为是一种有前景的肿瘤分子生物标志物。在本研究60例宫颈癌病人中,56.7%的病人发生Syk 基因启动子的甲基化,而正常宫颈组织和CIN1组织均未发生甲基化;Syk基因启动子甲基化率在宫颈癌→CINⅡ~

CINⅢ→CINⅠ和正常宫颈组织进行性降低,差异有显著性。进一步分析显示,Syk启动区甲基化可能与宫颈癌的淋巴结浸润和转移有关,其甲基化可能增强了宫颈癌的转移侵袭能力,临床上对于Syk基因启动区发生甲基化的宫颈癌病人应警惕淋巴结浸润的可能性,这可能为我们提供一个检测宫颈癌淋巴转移的生物学指标。有研究提示,Syk基因表达缺失与其启动子甲基化相关,在正常宫颈组织中Syk基因启动子区几乎不存在。但是在某些恶性肿瘤组织中Cp G岛出现异常高甲基化导致所在基因表达的永久性封闭,导致Syk基因失表达,与宫颈癌发生和发展密切相关。该基因启动子区5′Cp G 岛的高甲基化可能是参与宫颈细胞癌变的重要机制之一。

  本研究初步证实了Syk基因启动子甲基化能抑制宫颈癌Syk 基因表达,可能与宫颈癌的发生、转移密切相关。 但仍有许多问题需要深入研究,如Syk 基因启动子甲基化的具体机制;与其他多种抑癌基因启动子甲基化的关系等。

  总之,Syk基因有望成为预测宫颈癌发展转移的一个可能的新的分子标志物,并可用于肿瘤的早期诊断及预后分析。对宫颈癌通过反向添加或导入Syk基因或者Syk去甲基化治疗可能抑制肿瘤的侵袭、浸润,具有广泛的应用前景。因而对Syk 的进一步深入研究,必将为宫颈癌的诊断和治疗提供新的思路。

【参考文献】
    [1]STEWART Z A, PIETENPOL J A. Syk: a new player in the field of breast cancer[J]. Breast Cancer Res, 2001,3(1):57.

  [2]WATANABE Y. Expression of tyrosine kinase Syk in pancreatic cancers[J]. Hokkaido Igaku Zasshi, 2001,76(3):173181.

  [3]杨祖立,汪建平,元云飞,等. 结直肠癌侵袭性与脾酪氨酸激酶基因Syk启动子甲基化的关系[J]. 中华实验外科杂志, 2005,22(1):6870.

  [4]周晓彬,纪新强,徐莉. 医用统计学软件PPMS 1.5的组成和应用特点[J]. 齐鲁医学杂志, 2009,24(1):91.

  [5]GOOPMAN P A, JURANA B, WOOD C M, et al. Genomic studies of the spleen protein tyrosine locus reveal a complex promoter structure and several genetic variants[J]. Leuk Lymphoma, 2002,43(8):16271653.

  [6]GA

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