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他汀类调脂药的多向性效应 |
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史卫国 孟军
著名的WOSCOPS(西苏格兰冠心病预防研究)、4S(斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究)、CARE(胆固醇和事件复发研究)、LIPID(普伐他汀长期干预缺血性心脏病研究)4项临床研究［1～4］显示了他汀类调脂药对冠心病发病的一级预防及确诊冠心病患者心脏事件的二级预防作用的巨大优越性。疗效确切、安全可靠的他汀类调脂药显著降低了心血管事件发生率、冠心病病死率,冠状动脉血管重建术需求减少,并且显著减少卒中发生危险。而且,这些临床效果在服药半年至1年即可表现出来。大量深入细致的研究显示,他汀类调脂药除降低胆固醇外,还包括稳定斑块、恢复内皮细胞功能、抑制血小板血栓形成、抑制炎症等独立于降脂的作用。
1 降低血脂
他汀类调脂药是一种胆固醇生物合成酶系中甲羟戊酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,具有类似IMG-CoA的化学基团,能竞争性抑制HMG-CoA还原酶,阻滞HMG-CoA向甲羟戊酸转化,减少肝细胞内胆固醇的生成,代偿性地使细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体活性及数目增加,提高肝脏对循环血中LDL-C的清除,从而降低血清总胆固醇(TC)及LDL-C水平［5,6］。又因肝细胞胆固醇的减少,极低密度脂蛋白(VLDL)的合成及释放亦减少,血浆VLDL-C浓度降低。并进一步发现能降低血浆甘油三酯(TG)和载脂蛋白B(ApoB),提高血浆高密度脂蛋白(HDL)、ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ,且在一定范围内与剂量相关。目前已肯定降脂治疗有利于冠心病的一级预防和二级预防。美国国家胆固醇教育计划(NCEP)的专家认为如不考虑其他危险因素,单纯从血脂水平出发,TC、LDL-C的理想水平分别在200mg/dl、130mg/dl以下。在单纯饮食控制6个月不能有效降低胆固醇时,应给予药物治疗［7］。其中HMG-CoA还原酶抑制剂以其良好的降脂效果(TC下降40%、LDL-C下降20%～30%、HDL-C上升4%)及耐受性成为目前临床首选药物。上述不同的研究均表明,尽管LDL-C水平降低程度不一,但冠状动脉事件均有相同程度的减少,即LDL-C水平降低20%～30%将有最大的临床效应,无论使用何种他汀类药,这种效应是相同的。同时发现,即使LDL-C水平降低的百分率超过30%,也不能获得更多的益处。至于降脂治疗是否应将LDL-C值降至一特定目标水平,至今尚无一致意见。
2 稳定斑块
目前已知,HDL-C所介导的胆固醇逆向运转,即将胆固醇从外周组织细胞转运回肝脏,是清除动脉粥样硬化(AS)斑块中脂质成分的主要过程。他汀类调脂药提高HDL水平而显著降低心血管事件的发生率,并能延缓斑块的进展,促其消退。动脉壁的平滑肌细胞增生是AS斑块形成的重要机制。斑块的稳定性有赖于平滑肌细胞的正常功能。最近研究表明,HMG-CoA还原酶抑制剂如氟伐他汀、辛伐他汀等在微摩尔浓度就能显著抑制培养的血管平滑肌细胞在基础和刺激状态下的迁移和增殖,而与其降血脂作用无关［8］。在在体情况下,氟伐他汀能够抑制血管成形术后新生内膜的增殖,防止再狭窄的发生,此作用也与降脂无关。至于HMG-CoA还原酶抑制剂抑制血管平滑肌细胞增殖的机制,目前尚不清楚［9］。有人比较了氟伐他汀和普伐他汀抑制血管平滑肌细胞增生的效果。服用氟伐他汀通过抑制平滑肌细胞内胆固醇的合成而明显减少平滑肌细胞的增生。普伐他汀是亲水性药物,不能弥散通过细胞膜,因此不能抑制平滑肌细胞内胆固醇的合成,但其可通过抑制全身性胆固醇合成的作用而维护平滑肌细胞的正常功能。从临床角度来说,轻至中度的狭窄(40%～60%)比严重狭窄(80%～90%)要危险得多。因为前者病变不稳定,其病变处有一较大的脂质核心,表面覆盖了一层薄的“纤维帽”,质地柔软,极易破裂,引起斑块出血和(或)血栓形成。斑块的破裂与其所含的胆固醇量有关,Davies等观察到当粥样物质在动脉斑块中所占比例超过40%时,斑块极易破裂［10］。他汀类调脂类治疗的目的就在于通过减少核心部分的脂质,使粥样斑块趋于稳定。目前认为,使患者LDL-C水平降低20%～30%取得的临床疗效,是通过减少脂质在斑块核心部分的沉积,缩小并稳定斑块而实现的。斑块稳定性增加意味着斑块不易破裂,冠心病事件因此而减少。
3 改善内皮功能
高胆固醇血症(HC)患者在AS斑块形成之前即已出现血管内皮功能失调,主要表现为内皮依赖性舒张功能障碍。研究显示在短时间内出现的显著临床效益与轻微的粥样斑块消退不成比例,因此推测降脂治疗对改善血管内皮功能有益处［1,11］。Leung及Treasure等用冠脉造影的方法发现降胆固醇治疗后冠状动脉的内皮依赖性[1] [2] 下一页
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