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二磷酸盐药物治疗软骨损伤的相关研究进展 |
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【关键词】 软骨
二膦酸盐(bisphostates，BPs)是近30年来发现的一种新药，始于对焦磷酸盐(phosphonophosphinate，PPi)的研究。BPs是PPi的稳定类似物，在体外剂量依赖性地抑制羟磷灰石结晶的生长，在体内抑制异位钙化。BPs能抑制各种药物引起的骨吸收，并在体内对钙代谢有显著的作用，先后用于异位骨化的治疗及骨吸收有关的疾病，如Paget病、恶性高血钙、骨髓瘤和骨转移疾病，最近又用于治疗骨质疏松。但是，BPs是否能预防骨关节炎(osteoarthritis，OA)骨结构的损伤和关节软骨的塌陷尚在研究之中。近年来有关BPs能够保护关节软骨效用有所报道。
1 动物实验
有报道称在OA发展过程中软骨下骨的重新塑造起着一定的作用。为了证明这个假设，Hayami等［1］切断雄性SD大鼠的右膝前交叉韧带，造成OA模型组，然后与假手术组一起，皮下注射一种有效的抑制剂—阿伦膦酸盐，每周每公斤0.03 μg或者0.24 μg，术后2周、10周检测软骨降解和骨赘形成方面的改变，通过组织形态学测定软骨下骨和骨赘的变化。通过转化生长因子免疫染色、基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶13检测观察阿伦膦酸盐的局部作用，最后由组织学评价标准和胶原降解产物的标记物来决定。结果证明这两种剂量对蛋白软骨都有保护作用。因为阿伦膦酸盐的治疗可以减少局部具有活性TGFbeta的释放，还可能与抑制关节软骨中基质金属蛋白酶9和软骨下骨中基质金属蛋白酶13表达有关。Podworny等［2］学者为了测试BPs在兔炎性关节炎模型中是否具有保护关节软骨这一假设，通过在兔膝关节腔内注射角叉藻聚糖造成兔炎性关节炎模型，然后分为两组，在其中一组中皮下注射唑来膦酸盐(BPs的一种药)，4周后观察标本。通过定性的等级评分标准，使用光学显微镜来评价关节软骨降解程度和滑膜炎程度，从组织形态学上估计关节软骨、软骨下骨及松质骨。实验结果证明单纯关节腔内注射角叉藻聚糖一组的表现以炎性关节炎伴有软骨破坏为主，而注射唑来膦酸盐的另外一组表现出的则是部分地保护了关节软骨，减少其降解，并且软骨下骨的厚度和松质骨的体积也得到了保护。作者认为，保护关节软骨的效应可以归功于防止骨的再吸收，通过改善局部骨软骨的屏障作用及保持软骨下骨的完整性和松质骨的体积来实现。抑制骨的再吸收有可能对OA的治疗有一定的意义。Muehleman等［3］在软骨基质损害的兔模型中使用唑来膦酸盐以观察它对骨再建的抑制作用。他们把新西兰大白兔分为四组：a)正常组；b)单纯接受关节腔内注射木瓜凝乳蛋白酶组(软骨基质降解酶)；c)关节腔内接受注射木瓜凝乳蛋白酶及同时皮下注射唑来膦酸盐组；d)单纯皮下注射唑来膦酸盐组。通过大体观察、组织学观察、生物化学检测蛋白多糖含量来最终说明结果。每隔一定的时间段检测尿液中的生化标志物，其中胶原的水平可以反映软骨和骨的降解程度。c组与b组相比较关节软骨退化的严重程度大大降低，并且从组织学上也观测到胫骨表面关节软骨退化程度降低。此外，b组尿液中生化标志物显著地增高。作者认为在膝关节腔中注射木瓜凝乳蛋白酶之后，抑制骨再吸收的原因在于唑来膦酸盐的使用。而且，唑来膦酸盐并不增加软骨退变的水平并且似乎具有保护关节软骨的作用。Myers等［4］通过切断前交叉韧带造成犬OA模型，在皮下注射NE10035(BPs的一种药)之后来检测骨组织计量学和骨动力学，以确定这种疗法能否改变OA的病理变化。他们把10只狗全部切断前交叉韧带，其中5只皮下注射NE10035，每周5 d，连续12周，另外5只注射生理盐水。12周处死后，从组织学上评估关节软骨和滑膜浓度，并且测量关节软骨的水分含量和糖醛酸浓度。结果表明NE10035能够显著地减少软骨下骨形成和再吸收，在软骨下骨的转换方面有明显的意义，但是对OA关节软骨的病理变化和骨赘的形成没有治疗意义。
2 体外培养
BPs保护软骨蛋白的效应不仅仅局限于实验动物，在体外培养中还发现了BPs对软骨细胞的直接作用。Van Offel等［5］通过使用不同浓度的氯膦酸盐、氨羟二磷酸二钠、利塞膦酸盐及地塞米松在体外培养和孵化牛软骨细胞，结果证明在软骨细胞的成活和增殖方面只有高浓度(大于1×10－6mol/L)的氯膦酸盐、氨羟[1] [2] [3] [4] 下一页
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