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幽门螺杆菌工程疫苗研究进展 |
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长期感染，但该纯系动物不易获得，饲养困难，价格昂贵．另外由于Hp的动物宿主谱较窄，其动物感染模型尤其是常规小动物长期感染模型的建立，向未兄有成功的报道．故人们在研究中广泛应Hp的近缘菌感染小动物模型，Hf小鼠模型是最常用的一种。6Hp减毒沙门疫苗沙门菌(Salmonella)是寄生于人和动物肠道的革兰阴性菌，它可以作为其他病毒、细菌、寄生虫等病原体的蛋白、抗原或表位的表达载体，向机体输送单价或多价抗原，诱发系统免疫和粘膜免疫，沙门菌通过其自然感染方式经过粘膜侵入呼吸道、消化道、雌性生殖道等粘膜淋巴组织，M细胞摄取和运输抗原．触发粘膜免疫反应，剌激slgA特异的B细胞向其他粘膜组织迁移并分化成浆细胞，分泌slgA释放到粘膜表面，防止病原体再度感染[20]．此外沙门菌也可随血流分布到机体的肝、脾和淋巴结等处，寄居在单核巨噬细胞中，激发机体的免疫应答，减毒沙门活菌疫苗表达的外源蛋白，无论采用口服免疫、鼻腔免疫、直肠免疫或阴道免疫，都能诱导哺乳动物产生显著而特异的免疫应答，包括全身和粘膜的体液免疫应答。目前沙门菌载体菌苗系统常见的突变株包括：Ty21a,aro，asd,cya,crp等突变株,其中aro基因(aroA，aroC，aroD)突变株不仅高度减毒，而且具有良好的免疫原性，被广泛用作表达多种异源抗原的载体，而cya,crp突变株不仅减毒具有免疫原性，而且是双基因突变，回复突变的可能性极小，因此用该突变株作为载体菌苗很安全[21]。目前减毒沙门菌疫苗研究多利用其天然宿主-小鼠来研究外源蛋白的免疫源性，人类应用减毒沙门菌疫苗也取得了令人鼓舞的成果，目前Hp减毒沙门菌苗载体多为沙门菌突变株，如aro(生物合成缺陷型)、phoPc(表达系统调节子缺陷型)等[22]．Gomez-Durateetal用表达HpUreA，B亚单位的减毒沙门菌SL3261aro突变株(有可诱导的增强子nirB)，口服免疫Balb／c,C57/B6小鼠，然后用野生株攻击，免疫组获100％保护，对照组则无保护作用，血清、胃粘液中抗Ure抗体均升高，说明减毒沙门菌能表达强免疫源性UrE[23]．Corthesyetal[24]用表达Ure的phoPc突变株鼻腔免疫小鼠也获得了满意的保护率，能诱导体液吏疫和细胞免疫，并刺激T细胞增殖、分泌IFNγ，IL-2．IL-4，IL-5，IL-6等细胞因子，说明沙门菌表达的Ure特异诱导了Thl，Th2等淋巴细胞反应。但是Hp减毒活疫苗的研究尚有许多困难待克服：①宿主对Hp减毒沙门菌苗的免疫应答机制及Hp菌逃避甚至破坏机体的免疫应答机制尚不清楚；②需进一步提高减毒沙门活菌疫苗的安全性和免疫原性；③研制稳定、高效表达Hp精制亚单位抗原的减毒沙门活菌疫苗．Hp感染与溃疡和胃癌的相关性己广为接受，耐药苗株不断增多以及发展中国家Hp感染率不断增高的事实，使我们只有寄希望于疫苗来根治和预防Hp感染．国外Hp疫苗的研究已进入临床前期试验[5，25]．因此我们研制价廉、高效，兼具预防和治疗作用的疫苗已迫在眉睫．Hp菌体抗原成分复杂，含有多种外毒素致病因子，全菌粗制抗原易于引发不良反应，Hp又难以大规模生产性培养；另外Hp减毒活疫苗的研究有许多问题待解决，目前正重点进行组分疫苗及基因工程疫菌的研究，因此寻找和筛选的致病新基因是其疫苗研究工作的重点，由于任何一种Hp成分作抗原其免疫原性都较弱，因此联合佐剂的亚单位疫苗能克服全菌疫苗的诸多不足；尤其是与佐剂一体化的亚单位基因工程疫苗的研究，是Hp疫苗研究的主攻方向之一。
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