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一种新的抗精神病药 齐拉西酮 |
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潘令仪 仇剑蓥 王祖承
精神疾病的现代药物治疗始于本世纪50年代。40多年来随着精神医学的不断发展， 抗精神病药物也层出不穷。在临床应用上， 不典型抗精神病药物正占据着越来越大的比例。目前广泛使用的氯氮平就是其代表之一， 而新近问世的齐拉西酮(ziprasidone)更是其中的佼佼者。
齐拉西酮是一种新的抗精神病药物， 对于5羟色胺5-HT2受体和多巴胺D2受体都有拮抗的作用。众所周知， 传统的抗精神病药物往往会产生锥体外系反应(EPS)， 而目前新的不典型抗精神病药物的药理特性中， 具有可同时拮抗5-HT2受体， 从而能减少因D2受体受到抑制后所导致的EPS。因此， 齐拉西酮是能较少引起运动障碍的治疗精神分裂症的药物之一［1］。
1 药效动力学
1.1 受体结构研究
体外的放射性配基研究数据表明， 齐拉西酮对D2、5-HT2A、5-HT1A、5-HT2C(以前的5-HT1C)和5-HT1D受体有高度亲和力； 对α1肾上腺素和组胺H1受体有中度亲和力。而对α2肾上腺素、β肾上腺素、5-HT3、5-HT4、胆碱能、μ或σ鸦片或苯二氮受体的亲和力却很低。还能中等程度地抑制5-HT和去甲肾上腺素的回收， 这可能在治疗情感性精神障碍和焦虑障碍中发挥作用［2］。齐拉西酮与5-HT2A受体亲和力对与D2受体亲和力之比是11∶1， 明显高于其它同类或不同类药物； 利培酮(7∶1)， 氯氮平(5∶1)， 氯丙嗪(1∶1)， 氟哌啶醇(＜1∶1)， 也许这正是齐拉西酮较少引起EPS反应的依据所在［3］。
在7个健康男性中， 用PET检测到一次服用齐拉西酮40 mg 5 h后， 11C标记的受体的结合量下降77%［4］。
8个健康男性一次服用齐拉西酮40 mg后， 用PET测5-HT2受体配基18F的占有率， 在4和18 h后， 其占有率分别为98%和46%［5］。
在PET研究中， 该药对5-HT2受体的占有率较D2受体高［4，5］， 这与体外研究中对5-HT2受体高亲和力的结论是一致的［3］。
1.2 对血浆催乳素水平的作用
在为期14 d的以精神分裂症或分裂情感性精神障碍者， 对血浆催乳素水平的作用为对象的双盲Ⅱ期试验中， 将齐拉西酮分为4、10、40和160 mg/d 四个亚组与氟哌啶醇进行比较， 在4～40 mg/d剂量研究中， 没有发现齐拉西酮与服药间歇中血浆催乳素水平的升高有相关性(第14天服药前及服药后1 h的血浆催乳素水平从5 μg/mL上升到7 μg/mL， 但基值不明)， 但160 mg/d剂量组在第14天血浆催乳素水平由服药前的7 μg/mL上升到服药后1 h的11 μg/mL， 而氟哌啶醇15 μg/d剂量组第14天时， 服药前及服药后1 h的血浆催乳素均升到25 μg/mL［6］。
1.3 体内变化
与体外的D2受体拮抗剂研究结果相一致， 齐拉西酮在抑制小白鼠的α-氨基丙苯——引导过度活动(ID50=1.5 mg/kg)和吗啡——引导刻板行为(ID50=2.4 mg/kg)方面的剂量与利培酮相近， 但只相当于氟哌啶醇的1/6［3］。
在小白鼠中， 齐拉西酮的抑制自发运动所需剂量(ID50=8.9 mg/kg)是阻断α-氨基丙苯——引导过度活动剂量的6倍(ID50=1.5 mg/kg)。
在小白鼠中， 齐拉西酮能抑制条件反射性的回避行为(ID50=2.6 mg/kg)， 而氟哌啶醇和利培酮的相应反应的ID50分别是0.9和1.6 mg/kg［3］。
在小白鼠中， 齐拉西酮的抑制5-HT2A受体——引导的头痛(ID50=0.27 mg/kg)， 比阻断α-氨基丙苯——引导过度活动的作用强6倍。
齐拉西酮［产生20 s强直的剂量(ED20sec=12 mg/kg)］引起的强直活动［3］比氟哌啶醇和利培酮(ED20sec=0.79和5.7 mg/kg)更少。
2 药代动力学
8位健康志愿者的单剂量交叉试验表明， 系统地服用齐拉西酮过程中和同时服用食物(高脂饮食)时最大血浆药物浓度(Cmax)和血浆药物浓度曲线下面积(AUC)都比节[1] [2] 下一页
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