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抗人类免疫缺陷病毒药物的不良反应 |
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张娜 彭敦仁
1997年底以前经美国FDA批准上市的药物有如下几种： ① 核苷类逆转录酶抑制剂： 齐多夫定(zidovudine, AZT)， 去羟肌苷(didanosine, DDI), 扎西他滨(zalcitabine)， 司塔夫定(stavudine)和拉米夫定(lamivudine)； ② 非核苷类逆转录酶抑制剂： 奈韦拉平(nevirapine)， 地拉韦定(delairdine)； ③ HIV蛋白酶抑制剂： 沙奎那韦(saquinavir)， 茚地那韦(indinavir)和利托那韦(ritonavir)； ④ 其它抗病毒药物： 阿昔洛韦、干扰素等。在早期多采用单剂或序贯单剂治疗， 近年来则发现联合多剂治疗抗病毒复制效果明显优于单剂治疗［1］。由于这些药物均存在一些不良反应， 因此在临床上应慎重选用。本文主要讨论几种常用抗HIV药物的不良反应。
1 单剂治疗及其不良反应
1.1 齐多夫定
1.1.1血液系统的副作用
齐多夫定的常见副作用是贫血和中性粒细胞减少症。在早期研究中， 高剂量齐多夫定用于治疗HIV阳性病人病情发展阶段， 贫血和中性粒细胞减少发生率可达39%或51%， 因而导致病人减少或终止治疗。对于症状较轻或无症状HIV阳性病人［2］， 贫血发生率为5%～8.5%， 中性粒细胞减少发生率4%～8.7%， 少见药物引起的血液方面的毒性， 适当为病人服用一些细胞生长因子(如粒细胞刺激因子、红细胞生成素等)是可行的。
1.1.2 其它不良反应
已报道齐多夫定的其它不良反应有恶心， 呕吐， 头痛， 肌肉痛， 失眠。临床试验中发现， 用药组的血清转氨酶水平与安慰剂组相比没有增高， 也没有发现剂量依赖关系［3］。最初， 齐多夫定剂量为1 000～1 500 mg/d， 以后研究发现， 每日500或600 mg甚至300或400 mg的低剂量仍然有效。现在推荐齐多夫定的治疗剂量为500～600 mg/d。齐多夫定和其它核苷类似物均有线粒体毒性［4］， 这可能是用核苷类似物治疗的病人发生肌病、乳酸酸中毒和肝脏受损的原因。肝脏毒性表现为肝大和肝脏脂肪变性。Freiman［5］回顾了以往8 000例艾滋病人， 排除其它原因后发现， 经核苷类似物治疗的病人中发生了6例致命性和2例非致命性的肝脏脂肪变性。另外， 发现长期用齐多夫定治疗的病人肌病发生率也很高， 在这些病人中可出现线粒体畸变。
1.2 去羟肌苷(DDI)
DDI的主要不良反应是腹泻、胰腺炎(有时会致命)及神经性疾病［3］。较轻的不良反应有失眠、一过性腹痛、焦虑、易怒和头疼。对72例用此药治疗的病人5年随访中， 胰腺炎发生率8%， 神经病发生率15%， 转氨酶水平升高10%， 高血糖6%， 部分病人发现细胞、粒细胞减少及贫血， 发生率分别达17%， 24%和13%［3］。使用DDI与单剂连续使用齐多夫定相比， 血液系统不良反应较少， 其不良反应的发生率与剂量有关， 在艾滋病人病情较重时不良反应发生率会更高。另外， 43例HIV阳性儿童用此药后， 3例发生视网膜病变， 而成人只有1例报道［6］。
1.3 扎西他滨
主要的副作用是与时间和剂量有依赖关系的周围神经病变， 有时必须停止治疗， 以防病人丧失劳动力及长期持续性的神经病变。在有症状的HIV阳性病人中， 用扎西他滨2.25 mg治疗者， 中重度神经病变23%， 而齐多夫定600 mg的发生率13%［7］。对无症状病人两种药物导致神经病变的发生率差异不显著。此药的另一个常见不良反应是胃溃疡， 不同研究报道的发生率为3%～17%。Abrams等［8］报道了46例使用齐多夫定发生耐药性或不良反应较大而改用DDI或扎西他滨单剂治疗， 每组都有不良反应发生。但副反应类型不同， 周围神经病变扎西他滨组明显高与DDI组， 腹泻和腹痛的发生DDI组较高， 胰腺炎仅发生在DDI组， 胃炎仅发生在扎西他滨组。
1.4 拉米夫定
拉米夫定的严重毒性较少［9］。与其它核苷类似物相比， 拉米夫定与线粒体DNA结合较少， 因此对线粒体DNA合成的抑制性相对较小。对221例病人用不同剂量的拉米夫定进行临床Ⅰ、Ⅱ期试验， 显示效果较好， 副作用很少。常见的副作用有腹泻、疲乏无力、头疼、咳嗽、失眠、肌肉疼。在无症状的HIV阳性病人中， 血液系统不良反应很少， 有症状病人高剂量拉米夫定可导致中性粒细胞减少， 且与剂量有依赖关系。
1.5 司塔夫定
主要不良反应是与剂量[1] [2] 下一页
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