人类基因组计划对呼吸病学的影响和展望

　　人类基因组计划经过诸多科学家近10年努力已经基本完成人类基因组序列框架图，这是一项伟大的工程，它如同一张生命元素周期表，是人类认识自身、解读生命奥秘和发展生命科学、医学的里程碑。基因是生物遗传功能的基本单位。基因表达或基因集团共表达的信息决定了人类发育、生殖、生长、疾病和衰老等所有生命现象。应当看到基因组草图的完成还只是基因组学发展的第一步，结构基因组学中的多态性研究、功能基因组学、疾病基因组学和蛋白质组学等等，更是艰苦而繁重的任务。读懂基因组的语言和行为将是21世纪生物学医学的最大挑战。可以预见，隋着基因组学的不断深入，临床医学也发生深刻的变革，并逐步形成分子医学包括分子呼吸病学的新体系。

　　疾病基因的筛选和克隆是基因组学一个极为重要又十分活跃的领域。确定疾病的易感基因、抗性基因、致病相关或关键基因将对疾病包括呼吸系病的预防、诊断和治疗带来深远影响。目前全球性的“单核苷酸多态性（SNP）”研究，将揭示不同人群和不同个体间DNA序列中碱基对的差异，从而了解特定人群或个体对某种或某些疾病的易感受性或抵抗性，并对个体化的防治提供分子基础。呼吸系病也和其他疾病一样，有单基因病和多基因病。单基因病主要是遗传病，如囊性纤维跨膜调节基因（CFTR）变异所致的囊性肺纤维化、α1抗胰蛋白质酶基因变异所致的肺气肿、肺表面活性物质SP-B基因突变所致的婴儿呼吸窘迫综合征等。多基因病目前研究最多的是肺癌和哮喘，肺癌的发生和发展与癌基因、抑癌基因、肿瘤转移基因或肿瘤转移抑制基因、端立酶基因和细胞凋亡相关基因等均有关；支气管哮喘与气道反应性相关基因（如HLA、IgE、β2受体等）及气道炎症相关基因（如一些细胞因子和粘附分子等）均有关。基因是疾病的决定因素，但也受到环境因素的影响，包括外环境（如感染物、放射物、化学物、气候或烟雾等）和内环境（如一些蛋白质、转录因子和小分子物质等），这些环境在不同时间和空间产生复杂的、多步骤的变化而导致疾病的发生和发展。除上述慢性病外，几乎所有急性呼吸系病，同样也受到某些基因及其表达产物的影响，如严重肺部感染激活许多信号分子基因表达而导致中性粒细胞在肺内的呼吸暴发和肺组织损伤；各种显著缺氧状态引起的缺氧反应相关基因导致的肺动脉高压和肺血管增生等等。此外，呼吸道的各种病原体的致病基因及致病机制的探索，对于感染的防治以及开发新药也都具有积极意义；流行病学调查、家系调查以及更多新技术的应用（如新近发展的大规模高通量的微阵技术）等，对筛选疾病基因特别是多基因或基因集团疾病和环境因素及其作用机制的探索都是极其重要的。

　　基因诊断是以分子生物学技术检测标本中的靶基因以诊断疾病的方法，它是基因组学理论和技术应用于医学临床上发展最迅速的领域，它不但能确切反映疾病的根源和本质，而且能早期甚至降生前就能揭示疾病衍生的潜势。呼吸系病基因诊断包括内源性和外源性基因两类。内源性基因如遗传病或其携带者，肿瘤疾病或有此倾向者，变态反应性疾病或有此体质者等等，其相关基因的突变、缺失、扩增、重排或表达异常均可得到确诊或提示；外源性基因，如检查各种病原体的传统方法将逐步被特异、敏感、快速、稳定的基因检测技术所取代。基因诊断的方法基本上是三类：即聚合酶链式应（PCR）、核酸杂交和DNA测序，在此基础上还衍生了一些技术，如单链构象多态性分析（SSCP）、限制性片断长度多态性分析（RFLP）等。近年来，PCR和核酸杂交的结合又形成了荧光定量检测技术，结合两者的优点，使对基因片段的检测从定性到定量，大大增加了临床与科研匠应用价值； 基因芯片是继PCR后又一次分子生物学技术上的突破，它可以在一个指甲大小的玻片上同时进行多个甚至大量基因片断的分子杂交，隋着这一技术不断成熟和完善，对多基因或基因集团疾病的诊断，以及对呼吸道复杂的病原体诊断都是一个强有力的工具。基因诊断对遗传病或肿瘤病的早期诊断有可能带来“基因岐视”等一些社会的论理问题，需要重视并逐步加以解决。

　　基因治疗是人类通过干预自身基因解决生、老、病、死许多重大问题的新途径，是基因组发展带给人类新的希望所在。在了解生命现象本质的基础上，我们可以设计治疗用的外源性基因或其表达调控因子，将其导入病体以增强、修正、补充、替换或抑制、封闭其致病的或不良的基因或相关成份，从而达到治疗或干预的目的。治疗用外源基因可以经过碱基合成或生物提取而制备，通过载体包括病毒载体（如逆转录病毒、腺病毒或腺相关病毒等）和非病毒载体（如脂质体、多聚赖氨酸等）直接或间接转染给受体细胞（包括体细胞或性细胞），以发挥其表达的功能。经过10年的研究，呼吸病中的遗传病如囊性纤维化，肺气肿和婴儿呼吸窘迫综合征等在导入外源基因治疗的动物实验和临床试验中，均取得了一定的成效；肺癌用抑癌基因、反义

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