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抗凝血酶治疗弥散性血管内凝血的研究进展 |
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【关键词】 抗凝血酶； 弥散性血管内凝血
近年来,随着抗生素治疗及临床监护水平的提高,败血症相关死亡率有所下降,但其并发症的发病率仍在上升,故其总死亡率仍高 [1]。弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)作为其常见的并发症,虽其发病机制、病理过程复杂，但其中天然抗凝途径功能紊乱起着重要作用[2]。抗凝血酶（Antithrombin，AT）是体内一种重要的含量最丰富的天然抗凝蛋白，目前许多动物及临床试验均表明，在败血症相关DIC患者中应用AT可以改善DIC状况，降低死亡率。本文就此作一综述。
1 AT 的结构及生理功能
血浆源性AT简称pAT。pAT是体内重要的天然抗凝蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制物家族成员，其血浆浓度约为100～150 μg/ml (2～3 μmol/L)。pAT由肝脏及血管内皮细胞产生，是一种维生素K依赖的、432个氨基酸组成的分子质量为58 ku的单链糖蛋白，含4个N糖基化寡糖链及3个二硫键。根据其135位的天门冬酰氨是否含糖基可分为含糖基的α异构体及无糖基的β异构体。由于α异构体135位的糖基可位阻肝素的结合，故其与肝素的亲和力小于β异构体。现还通过转基因绵羊获得了重组抗凝血酶，简称rAT。Masaaki Hirose等[3]在中国仓鼠卵巢细胞上表达了rAT，通过成批发酵使其产量达到1 g/L。纯化的rAT具有pAT的特异活性，减少了糖基量，增强了与肝素的亲和力。
AT通过与凝血酶结合成凝血酶－抗凝血酶（TAT）复合物，从而灭活凝血酶。此外，它还可以较强的抑制因子Ⅹa、Ⅸa活性，对因子Ⅺa、Ⅶa、纤溶酶、激肽释放酶的活性也有一定的抑制作用 [4,5]。广谱的抗凝活性使其成为体内的一种重要凝血系统调解剂。除此之外，AT 还具有抗炎活性，通过细胞信号传导通路，改变细胞的生化特性及对炎症刺激因子的反应，包括下调促炎、促凝因子，如：IL1、IL6、TNF、TF、ADP 以及上调抗凝因子，如前列环素（PGI2）或CD 39/ATP去氧核糖核酸酶，从而发挥抗炎作用。
2 DIC 时凝血系统的改变
机体凝血系统由凝血和抗凝血两方面组成，正常情况下两者间保持动态平衡。DIC 时，两者间的动态平衡遭到破坏,其改变可分为不同的阶段。在DIC的前期，天然抑制剂可灭活相应活化的凝血因子，从而抑制凝血酶的形成,保持血液循环通畅。随着DIC 的发展，凝血因子不断激活，天然抑制剂消耗殆尽,凝血酶大量形成,最终血液凝固,形成高凝状态。DIC 后期,许多凝血因子，特别是纤维蛋白原显著减少，凝血系统完全崩溃，形成消耗性低凝状态。
3 DIC 时 AT 减少的原因
DIC 患者通常存在血浆AT 明显减少，其原因是多方面的。一方面，合成与释放的减少。DIC 时肝功能受损，造成AT 合成减少；Niessen等[6]的研究表明，AT 作为一种非急性期反应蛋白，在DIC 时其合成与释放减少。另一方面，消耗与破坏的增加。DIC 时AT 通过其反应中心与活化的丝氨酸蛋白酶形成酯键，二者同时失活，造成AT 急剧消耗；同时，炎症反应时中性粒细胞释放弹性蛋白酶，导致AT 的水解增加。
4 AT 治疗 DIC 的机制
在 DIC 时，AT 首先在控制凝血系统激活方面具有重要作用。AT 作为丝氨酸蛋白酶抑制物家族的成员，[1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
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