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CD 40 CD 40L与血栓性疾病研究进展 |
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【关键词】 CD 40/CD 40L; 血栓性疾病
动脉血栓病的发病机制主要与血管壁内皮细胞损伤，血小板功能亢进，凝血功能异常以及各种炎症因子共同参与引起的动脉粥样硬化症(AS)密切相关，而免疫和炎症反应在AS 的发生发展过程中起着重要作用。 新近研究发现，CD 40与CD 40L是一种新的炎症标志物，作为免疫和炎症反应中的重要信号转导系统,在AS炎症调节中的作用已日益明确。它几乎贯穿AS 发生发展乃至斑块破裂的全过程，进而引起血栓病。这些研究深化了对血栓病发病机制的认识,并为其防治提供了新的思路。
1 CD 40CD 40L系统的分子结构与功能
CD 40是一种Ⅰ型跨膜蛋白,属于TNF受体家族。人CD 40基因位于20q11～13,其cDNA为831bp,编码277个氨基酸（aa），其中胞外区193个aa ,跨膜区22个aa,胞内区62个aa 。CD 40主要在B细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、树突状细胞和上皮细胞上表达。CD 40L亦称CD 154 ,是一种Ⅱ型跨膜蛋白,亦属于TNF 超家族。人CD 40L基因位于Xq26～27,其cDNA为783 bp,编码261个aa,包括胞外区215个aa,跨膜区24个aa、胞内区22个aa。CD 40L主要在CD 4+ T 细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞、血小板及内皮细胞上表达。
CD 40与CD 40L结合后可激活第二信使系统,包括蛋白酪氨酸激酶、磷脂酶和蛋白激酶A等。CD 40与第二信使的耦联是通过TNF受体相关因子( TRAF ,包括TRAF1～6等6个成员)蛋白家族来实现的,这些信号最终激活特定的转录因子并进而激活细胞内相应的基因表达[1,2]。CD 40与CD 40L结合可产生一系列反应,包括促进动脉粥样斑块内平滑肌细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞产生黏附分子、细胞因子、生长因子、基质金属蛋白酶和促凝血物质等，这些物质参与动脉粥样硬化的发生与发展,增加了发生各种血栓病的危险性。
2 CD 40CD 40L与动脉粥样硬化产生机制
CD 40CD 40L是免疫和炎症反应中重要的信号传导系统,在动脉粥样硬化发病中起重要作用。正常动脉内皮细胞仅表达少量CD 40，但动脉粥样硬化斑块中的内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞高表达CD 40和CD 40L。表达部位多位于动脉粥样斑块的“肩部”,即斑块与正常动脉交界处,此处是不稳定斑块最容易破裂的地方。由此可见CD 40CD 40L与斑块的稳定性相关。病理研究证实, CD 40CD 40L分布与动脉粥样硬化发生及发展密切相关的功能性因子的分布一致，这些因子包括黏附分子、细胞因子、组织因子和基金属蛋白酶等。
（1）黏附分子 CD 40CD 40L既能诱导内皮细胞表达黏附分子,如E选择素、血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1等，又能诱导巨噬细胞表达淋巴细胞激活因子1和细胞间黏附分子1。这些黏附分子可以作为T淋巴细胞、单核细胞表面糖配基和整和素的受体,介导动脉硬化形成早期免疫活性细胞和血管内皮细胞之间的黏附作用。
（2）细胞因子 CD 40CD 40L 能诱导巨噬细胞产生IL1β、IL6、IL8 、IL12 、P40及TNFα。IL1、TNFα既是免疫反应的启动因子又是炎症反应的诱发因子,同时抑制炎症细胞的凋亡,促进炎症发生发[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] 下一页
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