毒症患者甲基四氢叶酸还原酶缺陷是由于其纯合子基因突变发生率（677C被T代替）比健康人增高所致［18］。血Hcy是叶酸盐缺乏的一个敏感的生物标记物。当叶酸盐缺乏时，血中Hcy水平增高。叶酸的活性形式是5-甲-四氢叶酸，在Hcy转变为蛋氨酸时，它作为联合底物。 高Hcy血症是心血管疾病的一个独立的危险因素，随着血中Hcy水平增高，颈动脉狭窄、颈动脉内膜增厚、冠状动脉疾病、心肌梗塞［19］和深静脉血栓的发病率升高。高Hcy血症致血管疾病的机制，主要与引起内皮产生的松弛因子(NO)减少、刺激平滑肌细胞增殖［20］、增加血栓调节素（thrombomodulin）的表达及蛋白酶C的活性、抑制内皮细胞生长等作用有关。Hcy也可通过使低密度脂蛋白氧化而促进动脉硬化的发生与发展。
有人报告，尿毒症患者血中Hcy水平可比健康人高4倍，而在有过动脉闭塞病史的尿毒症患者中更高。通过透析可部分（11％～50％）将Hcy清除［21］。血中总Hcy浓度由自由Hcy及与蛋白结合的Hcy组成，血中大多以结合形式存在，因此透析只能清除体内部分Hcy，而难以将Hcy水平降至正常。据报道，正常人每天饮食中摄入叶酸盐400μg时，血中Hcy水平可维持在相对较低水平；尿毒症患者每天服叶酸5～10mg，即可明显降低血中Hcy的水平［22］。
6 瘦素（Leptin）
瘦素是由肥胖基因编码，脂肪细胞分泌的肽类激素，它由167个氨基酸组成，分子量16000。非肥胖尿毒症患者血中瘦素水平明显升高，其原因与瘦素的排泄障碍及某些因素如高胰岛素血症、C反应蛋白升高及TNF-α、IL-1增多等刺激其合成增加有关。瘦素可引起食欲下降，使蛋白质、热量摄入减少，并增加能量消耗，很可能是引起CRF患者食欲减退、营养不良的原因之一。透析治疗前后，血清瘦素水平变化较小，透析治疗难以纠正尿毒症患者的高瘦素血症。据报告，给尿毒症患者胰岛素样生长因子-1治疗，其血瘦素水平可明显降低［23］。
7 其 它
NO合成抑制物、活性维生素D抑制物等也具有潜在的毒性作用。NO是L-精氨酸合成酶在内皮细胞中形成的，NO有松弛血管的作用，抑制血小板粘附和聚集，是神经传导和神经毒性介质。NO能杀死或抑制许多病原体，包括细菌、真菌、寄生虫、结核杆菌等。尿毒症时有几种毒素影响NO的合成，如不对称的二甲-L-精氨酸（ADMA）可作为抑制剂。NO的合成受抑制可导致隐静脉和肠系膜血管收缩、高血压、肾小球局部缺血、神经病变。在大脑中，ADMA引起血管收缩及抑制乙酰胆碱诱导的血管松弛［24］。
用尿毒症的超滤液灌注正常大鼠，可抑制1，25（OH）2D3的合成，也可使其小肠钙三醇受体浓度明显降低。肾衰时，钙三醇受体的合成在转录部位被抑制，并有明显的钙三醇抵抗。肾功能正常时，钙三醇诱导的单核细胞CD14表达是升高的，而尿毒症患者的超滤液不仅能抑制基本的CD14的表达，也可使钙三醇诱导的单核细胞CD14表达明显受到抑制。实验研究已发现尿酸、黄嘌呤、次黄嘌呤等物质具有这种抑制作用［25］。
CMPF及硫酸吲哚酚均为与蛋白结合的有机酸，结合率分别高达98%、90%，其毒性作用抑制药物与蛋白结合，CMPF可抑制红细胞生成，抑制肝内谷胱甘肽-S-转移酶及线粒体呼吸。硫酸吲哚酚的重要作用之一是加速肾小球硬化，降低肝细胞内甲状腺素的转移。
结语 近年新发现的某些尿毒症毒素的作用，使人们加深了对尿毒症发病机制的认识。加强尿毒症毒素的清除途径的研究，包括应用血液吸附剂、口服吸附剂、高效的透析器和某些药物等，将可能进一步改善CRF患者尿毒症症状和患者预后。
作者单位：郑法雷 中国医学科学院，中国协和医科大学北京协和医院
肾内科(北京，100730) 参考文献
1 Massry SG．Is parathyroid hormone a uremic toxin？Nephron，1977，19：125
2 Horl WH，Haag-Weber m，Georgopoulos a et al． Physicochemical characterization of a polypeptide present in uremic serum that inhibits the biological activity of polymorphon-uclear cells．Proc natl Acad Sci USA，1990，87：6353
3 Haag-Weber M，Mai b，Horl WH．Impaired cell
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