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血栓性血小板减少性紫癜 溶血性尿毒症综合征的研究进展 |
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【关键词】 ADAMTS13 血栓性微血管病(TMA) 血栓性血小板减少性紫癜 vWF裂解蛋白酶
1 历 史
1924年Eli Moschwitz报道了一名16岁患者在突然起病后2周内死亡，症状有点状出血、皮肤苍白、发热、麻痹、血尿和昏迷[1]。尸检时发现其微血管内有散在由血小板构成的玻璃样血栓，主要分布在小动脉和毛细血管。目前仍以Moschwitz病命名或称为血栓性血小板减少性紫癜（TTP/HUS）[2]。1966年由Amorosi 和Ultmann[3]确定了该病的5个临床特征，目前仍被认为是TTP/HUS的主要诊断标准，即：① 微血管病性溶血性贫血（外周血涂片中常见到破碎红细胞）;② 血小板减少;③ 神经系统症状和体征;④ 肾功能障碍;⑤ 发热。1955年Gesser等[4] 报道的5例儿童溶血性尿毒症综合征（HUS）在临床上是一种与TTP极为相似的疾病。TTP常在成年人发病，主要表现为神经系统症状;HUS常在儿童发病，主要表现为肾衰，目前这种差别在国际上没有被接受。TTP常发生于先前健康的人，儿童HUS发病前常与感染志贺菌属大肠杆菌O157:H7导致的出血性结肠炎有关，此种病目前被认为是典型的（腹泻阳性的或D+）HUS[5]。 另外与妊娠相关的TMA、HELLP综合征、播散性癌、抗肿瘤药物如丝裂霉素C、造血干细胞移植、各种药物如环孢霉素A等人类免疫缺陷病毒感染被认为可能是TTP、HUS、TTPHUS类TTP/HUS病或继发性TTP/HUS[6]。 1982年Moake等[7]报道了4名TTP/HUS患者在疾病缓解期又出现了慢性复发，在其血浆中存在超大vWF多聚体，他们推测这些多聚体是导致微血管内血小板聚集的主要因素，而解聚酶的缺乏是导致这些患者体内持续存在超大vWF多聚体的原因。 1996年，Furlan等[8]和Tsai[9]同时分离了一种血浆蛋白酶，该酶可以从Tyr 842Met 843肽链之间重复切割成熟型vWF多聚体。大量患有TTP和HUS的病例证明了多数病人患有急性散发性TTP的患者严重缺乏vWF裂解蛋白酶，患者都有自身抗体抑制物的消失。
2 主要的发病机理
近年来随着分子生物学技术的进展，认识到vWF（von Willebrand Factor）在该病发病中的作用，发现了vWF裂解蛋白酶（von Willebrand Factorcleaving protease,vWFCP）与家族性和非家族性TTP/HUS 的关系，并弄清了其结构，阐明了其功能。 vWF裂解蛋白酶是ADAMTS家族中的新成员，是一种金属蛋白酶，位于染色体9q34。同时Levy等[10]做了一个基因组序列分析，患有家族性TTP/HUS的病人表现出严重的vWF裂解蛋白酶的缺陷,他们的家人也被检出具有同样的基因ADAMTS13。 ADAMTS13基因长度大约有37 kb,包括29个外显子和1 427个氨基酸残基编码的蛋白质[11]，包括1个信号肽，1个C末端，成对碱性氨基酸蛋白酶切割位点的短的前导肽，1个催化区具有典型的reprolysin样活性位点序列（HEXGHXXGXXHD）起协调Zn粒子作用，并可结合Ca离子（E83,D173,C281,D284）,1个裂解素样结构域，1个凝血酶结构域，1个富含Cys的结构域，1个间隔区，2个CUB结构域。人血浆来源的纯化vWFCP分子质量180 ku[12],而且是严重糖基化的。各种组织的Northern印迹法表明只有肝脏组织有1个4.7 kb的mRNA转录体，原位杂交表明ADAMTS13主要在肝窦状隙周围细胞表达，最近从血小板中检出了mRNA，另外从胎盘、骨骼肌和肿瘤组织中分离出了1个短的2.4 kb的mRNA转录体。由正常血浆提纯而来的ADAMTS13显示出一系列条带，分子质量分别为180、170、160和120 ku[13]，所有的都有1个相同的N末端序列，因此可以从[1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
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