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中枢神经系统基因治疗及其途径 |
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相关。这两种基因中，26％以上的突变均与早期FAD有关[14,15]。血脑屏障（BBB）在调控Aβ于CNS转运过程中起有重要作用，且与载脂蛋白密切相关，提示BBB亦可通过操纵抗淀粉样蛋白基因功能而作为治疗实施对象之一[16]。3脑卒中的基因治疗3.1治疗基因缺血脑组织中大量的基因表达，支持染色体组的脑缺血反应。尽管在中风脑组织中有些基因表现为上调性，但对许多基因而言还很难将缺血性疾病起因和基因表达效果，特别是与所谓“早期基因”的表达联系。也有一些以动物中风模型进行某些基因研究的尝试，如大脑中白介素-1（IL-1）的早期表达已证实与脑缺血损伤有关[17]。若心内给予携带有人类IL-1受体拮抗蛋白（IL-1ra）cDNA的腺病毒载体（Ad.RSVIL-ra）处置，则于脑内产生IL-lra的过度表达，并导致脑卒中范围的明显减小。这种由IL-1ra减轻缺血性脑损伤的机制虽不清楚，但可能与封锁某些IL-1的功能（如花生四烯酸的释放、一氧化氮产物或免疫反应刺激等）有关[17]。在某些脑卒中模型中，程序化细胞死亡过程可引起缺血后神经元丢失。程序化细胞死亡也称凋亡，是具种族恒定性的遗传性特化过程，通过该过程除去发育期间多余的神经元。bcl-2基因的表达则被认为与拯救凋亡的神经元有关。来自于一种缺陷型HSV-1载体的bcl-2表达，限制了局部脑缺血中的神经元死亡[18]。3.2止血相关蛋白的基因操纵转基因技术最近被用于操纵不同止血相关蛋白（包括纤维蛋白溶解的t-PA/PAI-1系统）的表达。可用不同技术建立纤溶蛋白系统不同成份的功能获得性或缺失性小白鼠模型，这些技术包括有同源性重组胚胎干细胞（如t-PA缺失和PAI-1缺乏的小白鼠）、腺病毒介导性纤溶蛋白成份在基因“敲除”的小鼠中的转移等，已试用于回复小鼠的表现型[19]。用重组后表达耐PAI-1人类t-PA基因的腺病毒对t-PA缺乏的小鼠做静脉给药实验表明，小鼠耐PAI-1人类t-PA水平较正常小鼠增高100～1000倍，且以剂量相关方式使受阻的溶栓潜能复原。相反，若只将人类t-PA基因转染腺病毒，再将这种腺病毒介导的重组人类t-PA基因转移到PAI-1缺陷性小白鼠体内，则会减少该小鼠原本较高的溶栓潜能。参考文献1BerislavV,etal.Neurosurgery,1997,40（4）:7892BerislavV,etal.Neurosurgery,1997,40（4）:8053NeuweltEA,etal.BehavBrainSci,1995,18:14PalellaTD,etal.MolCellBiol,1988,8:4575WolfeJH,etal.NatureGenet,1992,1:3796SnyderEY,etal.Nature,1995,374:3677SpencerDD,etal.NEnglJMed,1992,327:15418YangSY,etal.JNeurosurg,1998,89:2979JinGH,etal.ActaAnatSinica,1999,30（2）:10710DuringMJ,etal.Science,1994,266:139911CaoL,etal.HumGeneTher,1995,6:149712GhisoJ,etal.MolNeurobiol,1994,8:4913Martinez-SerrnoA,etal.JNeurosci,1995,15:166814Levy-LahadE,etal.Science,1995,269:97315RogaevE,etal.Nature,1995,376:77516MartelCL,etal.NeurosciLett,1996,206:15717RothwellNJetal.CerebrovasedBrainMetabRev,1993,5:17818LinnikMD,etal.Stroke,1995,26:167019CarmelietP,etal.Nature,1994,368;419国外医学神经病学神经外科学分册2000年第27卷第1期
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