中枢神经系统基因治疗及其途径

荷美姿

• 吃避孕药导致月经紊乱
• 吃伟哥有依赖性吗
• 预激综合症咨询
• 维生素E有何作用

广州第一军医大学珠江医院全军神经医学中心脑外科（510282）姜晓丹（综述）　徐如祥　李铁林（审校）摘　要　本文就总体及局部性CNS神经退行性紊乱及脑卒中的治疗潜力，概述了以病毒为载体的CNS治疗基因转染技术、经基因水平调整后的细胞移植技术、胚胎移植和/或经基因工程技术处理过的神经前体细胞（neuralprogenitorcells）移植术；以及对疾病过程中产生特殊酶类、神经递质和/或生长因子等产生物的治疗潜力等。关键词：阿尔茨海默病　基因治疗　分子遗传学　帕金森病　脑卒中近十年来，探讨CNS基因治疗的潜力主要围绕着：①目的基因全CNS基因替代疗法，治疗遗传性神经退行性紊乱（如酶缺乏症等）；②目的基因局限性CNS基因疗法，恢复在神经退化过程中丧失的神经细胞特殊亚调节功能；③脑肿瘤的基因治疗；④脑卒中的基因治疗[1,2]。本文主要就总体及局部性CNS神经退行性紊乱及中风的治疗潜力，对以病毒为载体的CNS治疗基因转染技术进行综述。1全中枢神经系统基因替换治疗1.1病毒载体介导的基因转移病毒载体介导的全基因替换治疗目的在于，在脑细胞（如神经元及星形胶质细胞）产生稳定的正常蛋白质表达，以达到在亚细胞水平治愈的目的。在遗传性酶缺陷疾病中，损伤CNS的主要因素是溶酶体的贮存失调。尽管隐性遗传性酶缺乏症较为罕见，但却以显著的比率出现于神经退行性紊乱疾病中，而该症可经基因置换疗法得以矫正。多年来的研究证明，与显性突变或多基因座所致的失调、严重运动及精神障碍等不可逆性变化相比较，对遗传性隐性酶缺陷患者进行单正常等位基因的基因置换，足以除去所有的疾病表现型。CNS酶缺乏症的全基因替代疗法，需要一种可于神经元和神经胶质细胞中长期非毒性基因表达的病毒载体系统。对先天性代谢疾病进行以病毒载体介导的基因置换术，其先决条件首先是要确定异常基因及其特征（如克隆、序列等），其次是有效地利用表达载体。由于以病毒为载体的治疗基因转移，既以脑区内一定神经元的单纯亚调节为对象，又以基因转录与蛋白质表达间的调节为目标，故常常用于恢复、治疗局灶性迟发性的神经退行性紊乱。CNS紊乱治疗的主要问题在于，如何使正确的基因物质完成向CNS的全传递。由此，以动物模型进行研究，关键在于在CNS建立成功的传递方式和稳定的缺陷性基因的表达。这些动物模型包括：用于神经元贮存功能失调研究的猫科模型[3]；用于Lesch-Nyhan综合征研究的大鼠神经瘤细胞模型[4]以及用于粘多糖增多症Ⅶ研究的小白鼠模型[5]等等。也有研究表明，“血脑屏障干扰传递技术”中，使用高渗甘露醇、瞬间收缩BBB内皮，即可允许病毒载体介导的基因通过BBB而转至CNS[3]。1.2神经元前体细胞另有一种技巧是以神经元前体细胞作为载体进行基因治疗，如将表达β-半乳糖苷酶的重组腺病毒转染至培养的人神经元前体细胞中，再将后者植入大白鼠CNS中[6]。有人用类似的方法，实验性处理了MPSⅦ小白鼠模型。在该模型中，由于溶酶体内β葡萄糖醛酸酶缺乏、葡萄糖氨基聚糖聚集而导致溶酶体贮存失调，从而产生致命的、进行性的神经退行性紊乱。对患有MPSⅦ的小白幼鼠，植入一些经基因工程处理后、表达β葡萄糖醛酸酶的神经元前体细胞；待发育为成鼠后，接受了移植的MPSⅦ小白鼠大脑则呈现出移植细胞的弥散性迁移及β葡萄糖醛酸酶的不均匀表达。与同窝出生并先亡的对照组MPSⅦ小白鼠相比，长期（≤12月）接受移植术的MP

[1] [2] [3] 下一页