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中枢神经系统基因治疗及其途径 |
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SⅦ小白鼠，具有相对更正常的神经学和行为学表现。此外，对接受移植的MPSⅦ小白鼠进行溶酶体贮存检测，发现溶酶体的贮存较对照组小白鼠减少或缺如。2细胞置换及其恢复性基因治疗迟发性神经退行性紊乱，诸如帕金森病、Huntington氏病和/或阿尔茨海默病等的复杂病因学、遗传学及发病机理，都面临着应用细胞遗传学来修复神经变性过程中丢失的特定类型细胞的挑战。成年哺乳动物大脑本身不可能进行有意义的结构自我修复，在脑损伤的哺乳动物模型中亦未发现有补偿性的神经元产物。成年大脑的这种产生新神经元的无能性，严重限制、阻碍了对于神经退行性紊乱及一般情况下神经元损伤及缺失的治疗进程。对于大脑修复的最显效策略是，将胚胎和/或经遗传学转导过的细胞移植入一定的CNS区域，使其终生存留于该区域并能依功能需要，维持转导基因的稳定表达。此外，尚可尝试性进行直接载体介导的内源性原位靶神经的基因转移。2.1帕金森病（PD）尽管对PD确切的病因学及基因发病机理不清，但已知黑质纹状体通路上多巴胺能神经元的变性是关键的发病机制。因此，修复DA系统始终作为细胞及基因治疗的主攻点。2.1.1细胞置换 胚胎PD细胞移植已被用于治疗自发性PD或甲苯基四氢吡啶诱发的PD中，一般是将人胚中脑富含DA的组织，移植入患者单侧或双侧尾状核。胚胎DA细胞移植法对于Ⅱ期PD的确有着很大的治疗潜力[7]，但由于存在着政治伦理方面及移植材料来源等方面的问题，故对其有效实用性还存在一定的问题。利用培养的神经元细胞系进行此项治疗研究，将在一定程度上解除该方面的难点。PD动物模型研究证实，将遗传学改良后可产生左旋-3,4-二羟基苯氨酸即左旋多巴的成纤维细胞移植入纹状体内，可以逆转疾病的表现型[8]。最近研究表明，以逆转录病毒转导了人类酪氨酸羟化酶（tyrosinehydroxy，TH）基因的初级星形细胞可作为PD治疗的有效基因携带体。在神经元损伤及发育期间，有些神经营养因子可以对一些特殊类型神经元的存活具有改善作用，特别是脑源性神经营养因子（BDNF），对DA神经元具有明显的营养保护作用[9]。有实验表明，对偏侧震颤麻痹大白鼠的纹状体损伤部位植入已转染了BDNF基因的星形细胞，可使大鼠产生明显的功能改善，表现为移植后的第32天，即可使由安非他明（即苯丙胺）诱使的旋转行为减弱。转导了BDNF的星形细胞在大鼠脑内可以呈非浸润性生长而很好地存活，并维持至转移后第42天。2.1.2病毒载体介导的基因转染 治疗PD的另一项重要研究趋势在于通过直接基因转移将内源性的纹状体细胞改造成产生左旋多巴胺的细胞，而不必移植转染的胚胎细胞[10]。将表达人TH的缺陷性单纯疱疹病毒（HSV-1）载体转送至经6-氢氧多巴胺损伤大鼠的部分去神经纹状体，则基因转染后的大鼠可维持一年行为学及生化学方面的正常恢复。2.1.3质粒-脱氧核糖核酸-脂质体 有关将治疗基因转移至内源性神经细胞的研究，经直接注射“质粒-DNA-脂质体”来实现。将载有TH基因的质粒经脂质体介导，转移至由于黑质纹状体系统损伤而呈半球性帕金森氏症状（semiparkinsonian）的大白鼠纹状体中，可以迅速有效地减小旋转的不对称性，提示经质粒DNA转染的脑细胞可产生L-DOPA以弥补局部纹状体DA输入量的不足或缺失[11]。2.2阿尔茨海默病（AD）无论是后天获得还是家族性AD，都是人类淀粉样变性的最常见形式和痴呆的主要原因。AD越来越成为威胁人类健康的主要问题，65岁以上老人中，5％患有此病。由尸检确诊为AD的病例中发现，AD有三种不同类型的病理改变[12]：①神经元内沉淀；②神经炎或老年斑；③对软脑膜及大脑皮质的中小血管具有影响的大脑血管淀粉样变性。淀粉样蛋白β（amyloidβ，Aβ）是AD及相关疾病中构成老年斑及血管沉淀的原纤维主要成分。许多研究中，已建立了载脂蛋白E4（ApoE4）与散发迟发性、家族性AD之间的遗传连锁。ApoE4等位基因与老年斑的聚集有关，并可增加大脑原纤维（如Aβ）的形成及胆碱能功能紊乱、增强胆碱酯酶抑制剂治疗的不良反应。用菌毛-穹束损伤中隔区胆碱能神经元，制成大白鼠认知功能障碍模型，之后将表达神经生长因子的无限增殖化神经元前体细胞移植到模型大鼠的中隔。结果表明，这类细胞的植入阻止了胆碱能神经元的丢失[13]。可将类似实验用于AD的神经保护性营养因子释放研究或全CNS营养因子释放研究中。大多数早发型FAD都与14号染色体上一种新发现的基因（已知为Presenilin1）相关；而另一种与新近发现于1号染色体上的基因具67％同源性的、名为Presenilin2的基因也与某些早发型FAD密切 上一页 [1] [2] [3] 下一页
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