微卫星不稳定性在胃癌发生中的作用

　　2.2错配修复基因突变导致MSI

　　2.2.1散发性胃癌

      目前，关于MSI阳性的散发性胃癌存在DNA错配修复基因突变的报道很少见。通过对MSI阳性结直肠癌的研究发现，hMLH2的突变在散发病例中少见。有一组报道[10]，206例散发性结直肠癌MSI阳性率15%，其中1%的基因突变发生于hMLH1和hMLH2。Wu等[11]研究了40例胃腺癌，其中12例MSI阳性，发现1例进展期胃癌存在hMLH2基因突变，导致Codon207GCT误义突变为TCT，使编码蛋白丙氨酸改变为丝氨酸。这些结果提示基因不稳定性在胃癌的发生过程中起重要的作用。HNPCC相关性DNA错配修复基因突变在散发性胃癌中很少发生，其他修复基因的遗传或获得性缺陷可能导致MSI的发生。

　　2.2.2胃癌家族史

      目前MSI遗传学基础的研究很少见。Nicolaides等[12]发现10例胃癌中1例MSI阳性并伴有胃癌家族史（该患者有一个72岁患胃癌的舅舅）有hMLH1的突变，从而导致Codon655异亮氨酸至苏氨酸的改变，但未形成HNPCC中常发生的断裂的错配修复酶蛋白。虽然所发生的突变非HNPCC特有，但可能代表胃癌发生中一种少见的DNA错配修复基因突变。迄今为止，未见胃癌中hMSH2、hPMS1或hPMS2发生突变的报道。

　　2.3 MSI阳性胃癌致癌机制

　　近年来基因片段突变的增加导致肿瘤发生发展的确切机制仍然不明。TGF-β是已知的细胞生长抑制因子，通过与TGF-β受体Ⅰ和Ⅱ的结合而发挥作用。TGF-β受体Ⅱ的失活使上皮细胞能抵抗TGF-β的生长抑制作用，导致细胞无限制生长。有研究发现，7例胃癌中5例发生TGF-β受体Ⅱ的突变[13]。这也许代表表型突变导致胃癌发生的多种致癌机制之一。

　　3 MSI与临床病理的关系

　　3.1 MSI与组织病理分类的关系

　　mSI与胃癌分化程度的关系文献报道不尽一致。Han等[7]发现，25例低分化腺癌中MSI阳性率64%，18例高分化腺癌中MSI阳性率17%，低分化腺癌MSI发生率显著高于高分化腺癌。而Semba等[1]研究了9个位点，高分化腺癌的MSI阳性率（33%）显著高于低分化腺癌的MSI阳性率（18%）。另外各种病理类型的胃癌、胃腺癌、肠化生组织MSI检出率分别为33%、42%、33%，提示MSI可能在腺癌和肠型胃癌的发生中起重要作用。

　　wu等[14]研究了胃癌中突变的微卫星位点的数量与临床病理特征之间的关系，结果显示，少位点（≤2）RER阳性的共有特征与多位点（＞2）RER阳性是不同的，后者发生于胃窦部（12/13比35/67，P=0.01），肠型（11/13比30/67，P=0.05），Hp感染率（12/13比41/67，P=0.05）更高，癌肿淋巴结转移较少（5/13比49/67，P=0.02）。这些结果提示，多位点的RER阳性具有明确的临床病理特征。

　　3.2 MSI与肿瘤位置的关系

　　mSI和肿瘤位置之间的关系目前没有定论。Wu等[14]的研究发现，多位点的13例RER阳性胃癌中12例发生于胃窦部。也有报道MSI阳性肿瘤较平均地分散于胃的各个部分。上述结果的差异可能与所研究的人群不同有关。

　　3.3 MSI与分期的关系  ;

     一组资料表明，3例早期胃癌中2例MSI阳性，结果提示，MSI可能是胃癌发生过程中的早期标志。在进展期也发现有MSI出现，而且随着病情的发展MSI的检出率增加。Chong等[9]报道，MSI阳性发生率在进展期胃癌（17/51）显著高于早期胃癌（3/25），差异显著（P＜0.05）。

　　3.4 MSI与癌前期病变的关系

      Semba等[1]首次报道9例肠化生中3例RER阳性，结果提示部分肠化生具有基因的不稳定性，并且可能是胃癌发生的起始点，值得进一步研究。

　　4 MSI与预后的关系

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