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微卫星不稳定性及DNA错配修复系统与子宫内膜癌关系的研究进展 |
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刘召芬 程洪英 江森
微卫星是DNA碱基的短串联重复序列。微卫星不稳定性（microsatellite instability，MI）是DNA错配修复系统缺陷的1个典型标志。MI是子宫内膜癌(内膜癌)常见的基因异常，是其发生、发展过程中的早发现象,多发生于内膜癌Ⅰ型，且常见于早期患者。目前发现的DNA错配修复系统异常并不能说明全部MI［1］，因此，尚有其他未知的基因也参与了内膜癌的发生、发展。现就MI和DNA错配修复系统与内膜癌的关系的研究现状及尚存在的问题综述如下。
一、微卫星多态、MI及DNA复制错误
微卫星呈现高度的多态性，其多态性表现为正常人群的不同个体某一基因位点重复序列的重复次数可不一样，同1个人的2个相同源染色体上的重复次数也可以不一样。学者们普遍认为，微卫星的产生是DNA复制或修复过程中，DNA滑动、错配或有丝分裂、减数分裂期染色单体不均等交换的结果，导致1个或几个重复序列的插入或缺失。MI指基因组中简单重复序列次数的增加或减少，可表现在多种不同的肿瘤中, 且仅在肿瘤细胞中出现，说明MI与细胞的恶性转化有关［2］。以聚合酶链反应来扩增某些特异的微卫星位点，用同一个体的肿瘤组织聚合酶链反应产物与其正常组织者比较，至少两个位点出现电泳带的增多、减少或移位者为MI阳性。由于微卫星多态重复序列长度的变化来源于DNA复制错误，因此，又将这些出现微卫星变化的肿瘤称为复制错误阳性肿瘤。按照Burks等［3］的标准，复制错误阳性肿瘤是指在7个被检测的微卫星位点中，至少有两个位点出现MI者。
二、DNA错配修复系统及其相关基因
DNA错配修复系统是人体细胞的1种能修复DNA碱基错配的安全保障体系，由一系列特异性修复DNA碱基错配的酶分子（错配修复基因）组成，人体细胞由于此系统的存在，可保持遗传物质的完整性和稳定性，避免遗传物质发生突变，保证DNA复制。目前发现，此系统含有6个错配修复基因，分别为hMSH2、 hMLH1、hPMS1、hPMS2、hGTBP/hMSH6和hMSH3,与癌基因和抑癌基因的功能不同，它们是引起MI的主要原因。该基因家族中任一基因突变，都会使细胞错配修复功能缺陷，产生遗传不稳定性，导致肿瘤易感［4，5］。DNA错配修复基因在遗传性非息肉性结肠癌中的研究较深入，hMSH2、hMLH1、hPMS1和hPMS2中任何1个基因突变都会导致该病发生，其中hMSH2和hMLH1基因突变占其病因的80%以上。错配修复基因异常不仅见于遗传性非息肉性结肠癌，还见于胃、肠道癌、内膜癌等［6］。常出现于遗传性非息肉性结肠癌及一些散发性胃肠道肿瘤的突变的错配修复基因并不多见于内膜癌，即大部分内膜癌的MI阳性，并非由错配修复基因突变引起［1］。说明，尚有其他未发现的基因异常引起MI。通过对内膜癌中MI的研究，发现了可能与之有关的新的肿瘤抑制基因，（1）Bax基因：Bax基因是调节细胞凋亡的 bcl-2基因家族的成员之一,但与bcl-2基因的作用相反，能直接促进细胞凋亡。MI阳性的子宫内膜样癌中，Bax基因突变率达54%，而MI阴性者无Bax基因突变［7］。（2）PTEN基因：PTEN基因是最先从10q23～24区分离出来的肿瘤抑制基因，可能是MI阳性的内膜癌的靶基因，在内膜癌中表现为无活性状态， PTEN基因突变的内膜癌大部分为MI阳性。内膜癌中PTEN基因的变异率为34%，是目前内膜癌中比k-ras、p53基因更常见的基因异常，其突变是内膜癌发生中的早发现象，且常见于子宫内膜样癌［8］。通过对内膜癌中MI的研究，最近发现在10q25～26区有1个具有肿瘤抑制作用的基因［9］。
一些关键基因的表达与其启动子甲基化的水平呈负相关。虽然错配修复基因的突变并不能解释大部分MI，但MLH1启动子的过度甲基化却是内膜癌中MI阳性者的普遍现象。MI阳性的内膜癌中MLH1的甲基化率为91%，而MI阴性者中甲基化极少见［10］。启动子部位的过度甲基化是由DNA错配修复系统缺陷引起的。
三、MI和DNA错配修复系统与内膜癌的关系
MI的产生机理及其与肿瘤发生、发展的关系的研究已取得很大进展，对遗传性非息肉性结肠癌的研究显示，错配修复基因的突变造成了DNA复制中的错误无法纠正，导致突变率增高，基因组不稳定，形成肿瘤的突变子表型。其中，最容易受到影响的是微卫星序列，产生不稳定性。突变子的升高也造成其他肿瘤相关基因的突变，促进肿瘤的发生、发展［11，12］。MI最先发现于遗传性非息肉性结肠癌，而内膜癌是最常见的与之有关的肿瘤之一，与遗传性非息肉性结肠癌有关的内膜癌中MI阳性率为7[1] [2] 下一页
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