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喹诺酮类药物的耐药机制及常见不良反应 |
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王 琪
喹诺酮类药物是一种抗菌谱广、抗菌活性强、对常见革兰氏阳性菌及阴性菌、厌氧菌、军团菌、衣原体及支原体等均有作用的全合成抗菌药物。由于其具有较好的药代动力学特性，在临床表现出很好的抗菌效应，常被通过口服或静脉给药用来治疗临床感染性疾病。喹诺酮类药物用药剂量小，用药比较安全，加之喹诺酮类药物与其它药物之间无交叉耐药性，细菌耐药性发展较慢，故喹诺酮类药物在临床倍受关注。
1 喹诺酮类药物的发展简况
自1962年美国的Lesher等发现第一个喹诺酮药：耐啶酸，（Nalidixic acid），我国1975年在临床使用第二代喹诺酮药：吡哌酸（Pipemidic），1978年日本杏林制药公司首先报道了第三代喹诺酮药：诺氟沙星（Norfloxacin），至今已有近50种新的喹诺酮类药物被开发，相继数十种被应用于临床，如：依诺沙星（enoxacin）、培氟沙星（pefloxacin)、环丙沙星（ciprofloxacin)、氧氟沙星（ofloxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）、托氟沙星（tosuflaxacin）、芦氟沙星（rufloxacin）、氟罗沙星（fleroxacin）、斯帕沙星（sparfloxacin）、那氟沙星（nadifloxacin）、左氟沙星（levofloxacin）。
目前仍有一些新的品种正在进行Ⅰ～Ⅲ期的临床前的研究，如：格瑞沙星（grepabloxacin，opc-17116，大琢制药)、依罗沙星（irloxacin，E-3432，Estere）、克林沙星（clinafloxacin，PD-127391，Warner lanbet）、AM-1155(杏林制药)、Bay-Y-3188（Bayer）、Q-35(中外制药)、AM-441(明治制药)、T-3762(富山化学)、氨氟沙星（Amifloxacin）、埃笆沙星（Ibefloxacin，R-835，Riker）、DS-4524(第一制药)、E-4441（Estere）、KB-5246(田边制药)、Y-26611(吉富制药)等。
由于喹诺酮类药物在临床的广泛应用，同其它抗菌素同样出现了耐药性问题。尤其是MRSA和大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药率有明显的上升趋势。
2 喹诺酮类药物临床耐药现状
2.1 Shalie报道 1987年对50株临床分离的MRSA药敏检测结果显示：多数菌株对环丙沙星和氧氟沙星耐药。
2.2 Michigen等医院报道 1984年和1985年分离的MRSA对环丙沙星均为敏感性，而1989年分离的118株MRSA即有55%的菌株对环丙沙星耐药。
2.3 台湾台北医学院台湾医院报道 1996年12月至1997年5月从烧伤病人的伤口、痰、血等标本中分离的47株绿脓杆菌对氧哌嗪、头孢哌酮、头孢他啶、泰能等12种药物高度耐药，其中包括对环丙沙星和氧氟沙星高度耐药。
2.4 加拿大的Oneario报道 1988年开始在临床应用环丙沙星和氧氟沙星，1989年即发现在102株MRSA中有50%的菌株对环丙沙星和氧氟沙星耐药。
2.5 中国北京协和医院等5家医院对1993年～1996年分离的临床菌株进行耐药监测结果表明 大肠杆菌和MRSA对环丙沙星的耐药率正在逐年上升。
3 喹诺酮类药物的耐药机制
3.1 DNA螺旋酶的改变(为主要的耐药机制)
3.1.1 喹诺酮类药物的作用机制
DNA螺旋酶是一种Ⅲ型拓扑异构酶，为一个四聚体，由2个A亚基和2个B亚基组成，分别由gyrA和gyrB编码。DNA螺旋酶能够将细菌染色体DNA高度卷紧形成一个能被细胞壁所能容纳的状态。喹诺酮类药物可以抑制DNA螺旋酶。当DNA螺旋酶被抑制时，细菌染色体DNA即松散为一个体积远远大于细胞壁所能容纳的状态，致使细菌无法进入细胞壁内。另外DNA螺旋酶在与细菌DNA分子结合时DNA螺旋酶催化DNA逆向超螺旋使正付链解开形成两条链，而后解开的两条单链各自通过碱基互补重新组成付链复制成两条完整的DNA。当喹诺酮类药物抑制DNA螺旋酶活性时也即阻止了细菌DNA复制、修复、染色体分离、转录等一系列的功能，从而达到了杀菌的功能，这是喹诺酮类药物的抗菌作用机理。
3.1.2 DNA螺旋酶基因突变
当DNA螺旋酶发生基因突变时，喹诺酮类药物的酶抑制性作用将受到影响，即DNA螺旋酶对喹诺酮类药物的抑制作用不敏感而使其活性下降或失去作用而导致细菌耐药。目前有关对大肠杆菌螺旋酶基因突变的研究证明：在gyrA亚基上至少发现[1] [2] 下一页
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