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抗菌药物的研究与应用进展 |
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王浴生
感染性疾病遍及临床各科，是引起死亡的重要原因。致病微生物具有多样性与对药物敏感性的变迁(耐药)，致使抗细菌感染药物的研究是一个艰巨而复杂的长期任务。
本世纪中期青霉素应用之初，人们为它奇迹般的抗细菌性感染效果而欢呼，抗生素类药开创了抗感染化疗的新纪元。然而仅在抗生素应用几年之后耐药菌就出现，并随之广泛传播。过去半个世纪抗菌药物的发展与应用是成功的，在消灭和控制感染性很强的疾病综合措施中发挥了重要作用。但是每一种新抗菌药物的应用总是伴随耐药菌的出现，为了克服这一情况会有新的药物诞生和应用，然而同样地又可出现更顽固的耐药菌，甚至是多重耐药菌(MDR)，例如葡萄球菌(MRSA)、结核杆菌、肺炎球菌等对多种抗菌药耐药，致使目前许多临床应用的药物已无效。近年来还出现一些新病原微生物，如嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、卡氏肺孢子虫及HIV病毒等。有些学者提出我们已面临“医疗灾难”的边沿，这是对感染性疾病化疗的挑战。
近半个世纪来抗菌药物通过化学、药学、药理、毒理、临床药理及临床医师的共同努力，成功地研制了许多抗菌物并为临床提供了有益的抗感染武器。其中最为突出的是β-内酰胺类(头孢菌素类等)、氟喹诺酮类、新大环内酯类、糖肽类、链阳菌素及杀菌肽等。各类药物有其独特的抗菌机制，兹归纳于表1。本文简介各类药物研究进展。
表1 抗菌药物的作用机制
1.抑制细菌细胞壁的合成 细菌具有较高的胞内渗透压，需要细胞壁的保护作用以防止菌体溶解。许多抗生素可抑制形成细胞壁的肽聚糖的合成酶，灭活转肽酶，这些酶难于分析，通常将它们作为青霉素结合蛋白(PBPs)进行研究。
β-内酰胺类抗生素
青霉素类；第一、二、三、四代头孢菌素；头霉素类；单环类：氨曲南。
碳青霉烯类：亚胺培南、美洛培南。
附：β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸(棒酸)，舒巴坦(青霉烷砜)，他佐巴坦。
环糖肽类：万古霉素，替可拉宁等。
2.抑制蛋白质的合成 抗生素作用于70单位细菌核糖体，干扰细菌蛋白质的合成。
氨基糖苷类抗生素
大环内酯类、链阳性菌素类及林可霉素类
氯霉素、四环素类抗生素、状观霉素
3.抑制核酸的合成 通过多种途径直接或间接地干扰细菌，抑制核酸的合成。
喹诺酮与氟喹诺酮类：萘啶酸，吡哌酸，诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，培氟沙星，氟罗沙星，司帕沙星等。
利福霉素类：利福平
磺胺类和甲氧苄啶
4.扰乱细胞膜的通透性
氨基糖苷类抗生素、多粘菌素
1 β-内酰胺类
1.1 青霉素类 本类药的特点是高效杀菌剂，对人体毒性极小(过敏除外)，因其抗菌机制为损害细菌原核细胞具有的细胞壁合成、胞壁缺损、水份内渗、肿胀、溶菌，而哺乳动物真核细胞无胞壁，故不受其影响因而毒性小。
1.1.1 第一代青霉素类 主要抗G＋菌及球菌：青霉素是最早的抗生素，青霉素钾盐与钠盐仍然是我国临床最常用的抗感染药，青霉素G酸不稳定，仅供注射，口服要大剂量。青霉素V耐酸，口服吸收好，但不耐酶，我国早已生产青霉素V钾由于必需进行皮试故难于推广，现已明确引起过敏反应(休克)主要是高分子聚合物。最近国家已拟定了口服青霉素V钾的质量标准，青霉素“高分子杂质(聚合物)”在原料中<0.05%，制剂(片)<0.6%，并经1万例临床不良反应考查试验合格，可免皮试使用。
异唑类青霉素也属第一代，耐酸，耐酶，可口服，它们的抗菌活性均弱于青霉素G，主用于院外感染。
1.1.2 第二代为广谱青霉素类药 如氨苄西林、阿莫西林(羟氨苄青霉素)，其口服吸收良好，服相同剂量其血药浓度为氨苄西林的2.5倍。一般需进行皮试，要免皮试同样要控制高分子杂质于规定限度以下。特点：耐酸，可口服也可注射，对G＋、G-菌均有作用，但不耐酶，且对绿脓杆菌无效。对G-性菌抗菌活性与四环素、氯霉素等相近或稍强，阿莫西林抗菌谱、抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺炎双球菌、变形杆菌比氨苄西林更强。
1.1.3 第三代广谱抗绿脓杆菌青霉素 对G＋作用弱于前两代，对G-抗变形杆菌作用更强。其中羧苄西林是第一个有效抗绿脓菌青霉素类药，但抗菌力弱，其临床应用剂量大(20～30g/日)，现已不用。另有替卡西林[1] [2] 下一页
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