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晚期糖化终产物受体在糖尿病慢性并发症中的致病机制 |
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ecular
weight(×103) Affinity(Ka)
Monocyte/
macrophage Mouse RAW264.7 90
Rat liver 60，90 1.7×107
T lymphocyte Rat CD＋4、CD＋8 7.8×106～5.8×108
Endothelial cell Rat,bovine lung 35，80 1.0×107
Mesangial cell Mouse,human 30，40，50 2.0×106
Fibroblast cell human FS4 3.15×107
2.RAGE的蛋白结构：RAGE是膜受体，由400多个氨基酸(牛416，人414)组成，分别由较大的细胞外域(牛332个氨基酸残基，人321)、跨膜段(19个氨基酸残基)及短的细胞内域(牛43，人41)3部分构成。氨基酸序列分析表明，RAGE为免疫球蛋白超家族的新成员，其与免疫球蛋白超家族中的MUC 18糖蛋白、神经细胞粘附分子(NCAM)及CD20胞内部分的氨基酸序列高度相似。RAGE有3个免疫球蛋白样结构，包括一个“V”样域和两个“C”样域，每个都含有一对保守的半胱氨酸残基，“V”样域上还含有两个与“N”偶联的糖基化位点，这些对于RAGE分子结构的稳定性和特异识别配体的功能具有重要意义。而RAGE的细胞内域主要与信号转导有关［4］。
Ecs表面的AGEs结合位点是一个复合体，由35 KD的RAGE和80 KD类乳铁蛋白多肽(LF-L)以非共价形式相互结合形成。两者的亲和力较大，Kd=100 pM，因而在靶细胞表面形成的复合体比较稳定，在高盐和酸性环境中不解离。抗RAGE抗体或抗LF-L抗体皆可阻断AGEs与靶细胞的结合及效应的产生［5，6］。
3.RAGE的基因结构：已知，人RAGE基因位于6号染色体短臂主要组织相容性复合物(maior histocompatibility complex,MHC)Ⅱ型分子与Ⅲ型分子的基因之间，共含有11个外显子［7］。Neeper等［4］阐明了RAGE的cDNA序列。牛RAGE cDNA有1440个bp，表现为多聚腺苷酸化，并且在多聚腺苷酸位点上游20 bp处有一相对AATAA修改了的多聚腺苷酸信号序列AGTAAA。人RAGE cDNA有1406个bp。人、牛、大鼠、小鼠的RAGE cDNA序列皆高度同源，表现为90%左右的相似性，其中人和牛的RAGE cDNA的一致性达83.6%。
二、RAGE介导的信号转导途径：
RAGE不具有酪氨酸激酶活性。当AGEs与RAGE结合后，可诱导发生氧化应激，产生大量氧自由基，从而激活对氧自由基敏感的转录因子NF-KB。NF-KB是多种“损伤反应基因”的多效转录调节因子，它的激活可引起靶细胞中这类基因的表达，诱导产生多种损伤因子或成分，分别产生致病效应。已知，当培养的Ecs与AGEs共同孵育后，硫巴比士酸反应物质(TBARS)、亚铁血红素氧合酶mRNA的数量均明显增加，并且NF-KB被激活，这一反应可被抗RAGE或LF-L抗体及抗氧化剂阻断。此外，在Mps、平滑肌细胞、神经原等靶细胞中及心、肺、肾、肝、脑等一系列器官中都有RAGE介导的氧化应激发生［8］。可见，AGEs与其受体诱导的氧化应激广泛存在于具有RAGE的各靶细胞上。氧自由基、NF-KB构成了RAGE介导的信号转导途径。
三、RAGE介导的各靶细胞的功能改变：
1.单核吞噬细胞：RAGE最早是在Mps上发现的。作为职业清道夫，Mps通过其细胞表面的RAGE识别、内吞并降解清除AGEs。已知，游离的AGEs(即形成于白蛋白或红细胞上的AGEs)可以诱导Mps的趋化性，使Mps逐渐向AGEs丰富的微环境移动，当游移的Mps遇到组织中或血管壁上固定的AGEs并与之结合后，Mps就不再游移，而被激活，合成并释放血小板源生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF-1)等生长因子和白介素－1(interleukin-1,IL-1)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等细胞因子，从而引起炎症反上一页 [1] [2] [3] 下一页
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