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局部释放肝素的生物降解性支架的初步实验研究 |
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后急性闭塞、减少再狭窄［1］。但金属支架可致血栓形成和血管平滑肌细胞增生。近10余年来，一些学者致力于研制有一定强度、一定时间内可自行降解吸收的生物降解性支架，并在动物实验取得成功［2］。但是，生物降解性支架仍有致血栓和平滑肌细胞增生的作用，故携带药物的生物降解性支架可能是一种理想的预防再狭窄的方法。自1992年开始，我们用可降解的生物材料做成支架，并在其中带有一定量的肝素，在小型猪的颈动脉进行植入的可行性研究［3］，现报告如下。
材料与方法
1.生物降解性支架的制作：应用己内酯和混旋丙交酯的共聚物，选择适当的单体比例使该材料具有适宜的结晶度。将此共聚物制成薄膜，将肝素粉均匀地铺在薄膜上，然后卷成管状，肝素即被包在两层薄膜之间，加热使两层薄膜贴合(图1)，刻上裂隙，即成为圆筒状裂隙支架(图2)，经γ射线消毒后供实验用。每个支架长为15 mm，内径为1.1 mm，外径1.8 mm，扩张后厚度为0.2 mm，内约含肝素250～375IU，体外试验可测出肝素释放。抗压强度为40～87.5 kPa (300～700mmHg)。
图1 支架横切面示意图 图2 支架示意图
2.实验方法：选用健康小型猪7只，由北京农业大学实验动物研究所提供，4～6个月龄，体重为9～13 kg，雌雄不拘。实验前后均用该研究所配制的不含胆固醇的专用饲料喂养。
采用静脉诱导麻醉及腹腔麻醉后气管插管，于股动脉插入鞘管。按400 IU/kg体重给予肝素化。在X线透视下将8F JR4导引导管送至颈总动脉，再将导引钢丝送至左或右颈动脉，造影确定位置及血管内径后，将已消毒好的支架套在球囊上，浸入置于51℃恒温水浴的饱和肝素溶液中1分钟后，迅速将其送至颈动脉，加压至1013 kPa (10 atm)持续1分钟，间隔1分钟后再重复加压一次。加压过程中，造影证实球囊可将血管腔完全阻断。支架植入后造影见管腔无充盈缺损及血流缓慢。从支架加热至植入完毕，全过程必须在6分钟以内完成。实验前后均未用阿司匹林。术后不再应用肝素。
分别于半个月、1个月、2个月处死动物。处死前均行颈动脉造影，造影完毕后心脏内注入10%氯化钾处死动物，迅速取出颈动脉，生理盐水冲洗后，以10.7 kPa (80 mmHg)压力灌注10%福马林溶液5分钟，取材分别用10%福马林和3%戊二醛固定作光学和超微结构观察。
结果
1.支架的体外实验及排斥反应实验结果：支架在51℃加温1分钟后移至37℃水浴中，6分钟内均可被充分扩张。在37℃水浴中，扩张好的支架直径在24、48、72小时测量无变化，表明无回缩。皮下埋置支架及植入股动脉均未见到异物巨细胞等明显的排异反应。
2.植入颈动脉的可行性：用普通的PTCA导引导管、钢丝及球囊，7只动物中6只植入颈动脉成功。植入后即刻造影均显示管腔正常，管壁光滑，无充盈缺损及前向血流速度正常；病理检查支架均在植入部位。1只动物于半个月处死，颈动脉内未找到支架，考虑支架在植入过程中丢失，为植入失败。
3.支架植入后的血管造影、组织学及超微结构改变：植入成功的6只动物中，1只动物术后48小时死亡，尸检发现在支架段颈动脉周围脂肪组织中有局灶性出血，支架扩张良好，但动脉内膜及内膜下组织有间断性撕裂，撕裂处有新鲜血栓形成，并将管腔完全堵塞。说明此动物死因可能与球囊过份扩张、撕裂血管壁、血管内亚急性血栓形成有关。
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