转化生长因子 参与结核病致病的免疫分子

沈永泉　李在连 中华结核和呼吸杂志2000年第23卷第3期

　　转化生长因子β（TGF-β）不仅在结核病发展过程中产生过量而且在结核分支杆菌感染的活动性病灶部位表达。TGF-β能够抑制T细胞的激活及其功能，其中包括一些重要的细胞因子如白细胞介素2（IL-2）、γ干扰素（IFN-γ）等的产生。TGF-β和其他细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）具有协同作用，可以形成具有结核病特征的组织破坏。TGF-β过量产生引起结核病的免疫病理改变提示，TGF-β的抑制剂可以作为活动性结核病感染过程抗结核化疗的辅助治疗。

　　一、TGF-β的免疫功能

　　1．TGF-β抑制T细胞的免疫应答：TGF-β抑制淋巴细胞的增殖及其功能可以与环胞霉素-A相媲美，T细胞的分化状态在决定其对TGF-β应答方面起着至关重要的作用［1］。已被激活或进入细胞周期的成熟T细胞对TGF-β的抑制增殖效应十分敏感，相反，未成熟或静止T细胞能够抵抗TGF-β的抑制增殖作用。CD+　4T细胞或CD+　8T细胞对TGF-β的抑制活性存在不同的敏感性。TGF-β主要通过下调IL-2介导的增殖信号来抑制有丝分裂原或抗CD3抗体激活的T细胞增殖。TGF-β对T细胞激活早期的影响是促进T细胞生长停滞、G1期细胞的积聚和增加其对凋亡的敏感性。TGF-β可以通过与其它分子的协同作用诱导细胞凋亡，在髓性白血病细胞M1中TGF-β通过抑制BCL-2基因的表达快速地诱导这些细胞的生长停滞和凋亡［2］。TGF-β可以消除干细胞生长因子（SCF）对肥大细胞的抗凋亡效应；TGF-β下调人类主要组织相容性抗原（HLA-DR）的表达，不仅能够减低单核细胞产生白细胞介素1（IL-1）及肿瘤坏死因子α（TNF-α），而且可以降低白细胞介素1受体（IL-1R）及白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）的表达［3］。TGF-β不仅可以拮抗IL-1对靶细胞的作用，而且可以抑制受刺激的T细胞产生IFN-γ。

　　虽然结核分支杆菌及其有效成分PPD能够诱导单核巨噬细胞产生TGF-β，但是结核分支杆菌胞壁的糖肽脂仅能诱导TGF-β的产生而不能诱导单核巨噬细胞产生IL-1、TNF-α和白细胞介素10（IL-10）［4,5］。所以，人们推测结核分支杆菌感染病灶的细胞因子可能存在TGF-β的过度表达［6,7］。事实也是如此，在结核病患者的结核结节中，其浸润的单核巨噬细胞可以过度表达TGF-β。另外一些证据提示活动性肺结核患者对结核分支杆菌抗原存在细胞免疫抑制现象，17％～25％的患者对PPD迟发性皮试反应消失，大约60％的患者T细胞应答功能低下，这些细胞免疫抑制现象既与TGF-β有关，又与肺结核病的严重程度密切相关［8］。

　　2．TGF-β引起巨噬细胞去活化：TGF-β导致巨噬细胞去活化的机制是直接抑制反应氧或反应氧中间产物的产生和间接拮抗IFN-γ、TNF-α对巨噬细胞的作用。反应氧及反应氧中间产物在单核巨噬细胞抗菌作用中非常重要，并且可以被IFN-γ、TNF-α上调。反应氧中间产物如一氧化氮（NO）在结核分支杆菌中可能起着重要作用。在鼠巨噬细胞中NO的产生受诱导性NO合酶（iNOS）的调节，TGF-β可以降低iNOS mRNA的表达和iNOS蛋白的翻译。在人巨噬细胞中逆转NO的产生也与TGF-β有关［9］。

　　二、结核分支杆菌及其有效成分诱导的免疫效应

　　结核分支杆菌及其有效成分是单核巨噬细胞产生细胞因子的有效诱导剂。结核分支杆菌PPD可以直接刺激单核巨噬细胞产生IL-1、TNF-α和白细胞介素-2受体（IL-2R）［10,11］。结核分支杆菌的谷氨酰胺合成酶可以诱导TNF-α的产生，结核分支杆菌分支酰转移酶或30 kD抗原能够增强单核巨噬细胞产生细胞因子。虽然细胞因子IL-2、IFN-γ在结核分支杆菌感染的宿主免疫应答中起着非常重要的作用，但是两者在活动性肺结核患者中存在明显的缺陷。IL-2是结核分支杆菌反应性T细胞克隆扩增的关键因素，IFN-γ可以激活单核巨噬细胞吞噬结核分支杆菌。除了IL-2产生和T细胞应答功能低下外，结核病患者外周血细胞IL-2R的表达也明显下降。与T细胞应答功能低下相反，细胞因子网络麻痹可能导致一些细胞因子的过量表达。几项研究结果提示活动性结核病患者血清中的TNF-α、IL-1、IL-6的表达均被上调，同时显示这些患者的单核巨噬细胞可以过度表达TGF-β。体外用结核分支杆菌及其有效成分刺激这些单核细胞能够促进TGF-β的产生。抗TGF-β抗体或TGF-β的天然抑制剂通过拮抗TGF-β的作用可以纠正结核分支杆菌诱导的T细胞应答功能低下［12］。活动性结核病患者的单核巨噬细胞培养上清能够显

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