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哮喘 2受体多态性研究进展 |
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杨红申 潘文森 左竹林
β2受体激动剂(β2AG)是第一线支气管扩张药物,β2受体(β2AR)基因具有多态性,研究β2AR多态性有助于进一步理解哮喘的病理生理、哮喘的临床表现及β2AR耐受现象
1 β2AR多态性在哮喘患者中的分布
β2AG基因共有9种不同的单核苷酸变异位点,分别位于46、79、100、252、491、523、1053、1098、1239。其中5种突变不改变氨基酸编码,其编码氨基酸位于N端的84、175、351、366、413位置。另外改变氨基酸编码的4种位点是Arg16→gly、Gln27→Glu、Val34→Met、Thr164→Ile［1］。Reihsaus［2］研究51例过敏性哮喘患者与56例年龄相仿的正常人β2AR多态性分布,发现不改变编码氨基酸的5种变异发生频率为51%,且正常人与哮喘患者无差异。51例过敏性哮喘患者中53%是Arg16→gly纯合子,24%是Gln27→Glu纯合子,24%是上述两种突变同时存在的纯合子,仅1例患者是Val34→Met,经分析氨基酸16和27位变异无论是纯合子还是杂合子在哮喘患者与正常人之间的分布频率无差异。
β2AR变异与种族有关［3］,白种人分布频率Gly16 f=0.61(n=244),Gln27 f=0.57(n=239),Ile f=0.01(n=151)。亚洲人种哮喘患者分布频率为Gly16 f=0.40,Gln27 f=0.80。黑人非哮喘患者分布频率Gly16 f=0.50,Gln27 f=0.73。经统计学处理白种人哮喘患者与亚洲患者Gly16,Gln27分布有显著差异,Gln27在白种人非哮喘患者比黑人非哮喘患者低。以上两种变异在亚洲人与黑人之间分布频率无差异。
2 β2AR多态性与夜间哮喘
夜间哮喘指在睡眠时支气管痉挛加重的哮喘患者,多在凌晨发生。夜间哮喘患者气道反应性高于非夜间哮喘患者,有研究表明,夜间哮喘患者于凌晨4时血中中性粒细胞增加,淋巴细胞β2AR下调［4］。正常人与非夜间哮喘患者无β2AR夜间下调。由于β2AR在调节支气管平滑肌紧张程度上的重要作用,所以β2AR夜间下调在夜间哮喘发病中起重要作用。
Turki［5］检测23例夜间哮喘患者和22例非夜间哮喘患者,结果发现夜间哮喘患者于夜间平均峰流速(PEF)下降(34.0±2.0)%。非夜间哮喘患者于夜间平均PEF下降(2.3±0.8)%。Gly16在夜间哮喘患者分布频率明显高于非夜间哮喘患者(分别为80.4%,52.2%);而24位氨基酸变异在两组中无差异,164位氨基酸变异只在夜间哮喘中发现2例。对杂合子及纯合子的分析发现,夜间哮喘患者88.9%为Gly16纯合子,非夜间哮喘患者Gly16纯合子与Arg16纯合子分布几乎相等。Gly16纯合子与夜间哮喘患者有高度相关性,其相关危险系数(odds ratio)为7。Gln27和Glu27无论是杂合子及纯合子在两组患者中无差异。
3 β2AR多态性与气道高反应性(BHR)
BHR是哮喘的主要病理生理特征［6］,但BHR同样可出现于正常人及其他肺疾患中［7］,BHR具有明显遗传倾向［8］。但目前为止其相关基因尚未确定,β2AR多态性与气道高反应性受到人们重视。
Mauro［9］检测BHR与β2AR多态性分布,在248例正常年轻人中,其β2AR分布如下:Arg16-Gln27为34.7%,Gly16-Gln27为34.3%,Gly16-Glu27为31.0%。所有受试者于10,2,6月3个月中做甲基乙酰胆碱气道激发试验,为排除时间对BHR的影响,选用3次均为阳性者与3次均为阴性者比较,结果表明Arg16-Gln27的分布频率在3次BHR阳性者与3次BHR阴性者中分布无差异。而Gly16-Gln27的分布频率在3次BHR阳性者明显增高。Gly16→Glu27的分布频率在3次BHR阳性者明显下降。单项分析16和27位氨基酸变异与气道高反应性无关。只有Gly16→Gln27与气道高反应性持续增高有相关性。而Glu27与气道低反应性有关。
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