孕激素受体及亚型在妇科疾病中的研究进展

　　孕激素在女性生殖系统中起着重要的作用，这些生理作用主要是通过与孕激素受体结合表达的。孕激素受体(progesterone receptor, PR)是核受体超家族成员之一，主要有两种亚型PRA 和 PRB。孕激素受体在介导与调节卵巢、子宫和乳腺的功能及生殖活动中起着关键的作用，而且孕激素受体亚型的结构、功能、表达和调控，以及在不同靶器官的分布及其与疾病的关系等问题是近些年来研究的热点。现将其综述如下。

　　1 孕激素受体的结构和功能

　　1.1 PR的结构孕激素受体(PR)，按照氨基酸序列从 N-末端到 C-末端可分为 A、B、C、D 、E、F 6个区域(图 1) 。当有激素等配体存在时，与E区的激素或配体结合部位 (ligand binding domain ,LBD)结合，这个区是结构最大功能最复杂的区域;当无配体存在时，D区即铰链区，可结合热休克蛋白(heat shock protein 90 ,HSP90)，从而阻止了各受体之间形成二聚体。C区是受体与DNA结合的区域(DNA binding domain ,DBD)，能与基因调控区的特定DNA序列结合。A/B区为高度可变区，是受体与抗体结合的部位。F 区则起调节转录激活的作用。图1 孕激素受体结构及功能示意图

　　1.2 PR的亚型与功能PR主要包括2 种亚型 PRA 和 PRB。在多数情况下，PRB 转录活性较强，而PRA 则对 PRB的转录活性有抑制作用[1]，同时 PRA 可使孕激素拮抗剂产生抗雌激素样作用，而 PRB 则无此作用。PRA 和 PRB的不同功能是由其结构的差别引起的：特异性反式激活作用决定簇AF1、AF2、AF3和ID可介导孕激素受体的调节[2]，如上图AF1、AF3和ID位于A/B区，AF2位于E 区;AF1 、AF2 和AF3均可单独激活转录，并对启动子和特异细胞起增效作用;AF1和AF2是PRA 和 PRB所共有的，而AF3 是PRB特有的，位于PRB的上游区;ID是两者共有的，却只在PRA上起作用，能抑制AF1 、AF2、ER，但不能抑制AF3的功能，另外ID有利于PRB与辅助因子(SMRT)结合，而PRA不能有效地募集辅助激动子，故PRB活化转录作用强于PRA;PRA不仅活化转录作用弱，而且还可抑制PRB的功能，并可通过非PR结合的磷酸化途径抑制雌激素受体，雄激素受体，糖、盐皮质激素受体介导的转录作用。PR还有第三种PR 亚型 PRC，PRC不能结合 DNA，但可同其他 2 种PR 亚型形成二聚体，拮抗其生物学活性。PRC 在包括子宫内膜在内的孕激素反应组织中广泛存在 ,它在子宫内膜癌和乳腺癌的孕激素和抗孕激素治疗中具有潜在意义。另外还有人提出有PR还有一种亚型PRM，但还未曾见有与其相关的报道。国内外对人孕激素受体(human progesteione receptor hPR)的研究也日趋成熟。hPR也主要包括两种亚型hPR—A、hPR—B。hPR的作用机制与PR相似。hPR通常也以二聚体形式存在。无配体时，受体无转录活性并与热休克蛋白结合形成复合物。与配体结合时，受体的构象发生改变，单节受体从HSP复合物上解离下来，自动形成二聚体，并通过与靶基因调节区域的DNA结合，参与对靶器官增殖和分化的调控。

　　1.3 孕激素受体亚型的分布与功能

　　1.3.1 在子宫的分布与功能正常子宫内膜中，孕激素受体两种亚型的表达和功能不同，具有细胞和功能的特异性。Lava N等在研究中得出：猕猴的PR在子宫内膜多于卵巢、黄体和妊娠蜕膜，而且子宫内膜PRA多于PRB。Mote YA等用双重荧光免疫研究正常人子宫内膜组织，发现hPR—A、hPR—B同时表达在同一个子宫内膜细胞核内,对子宫内膜起到抗增生作用。在腺细胞中，PR增生期密集，分泌期稀薄。增生期hPR—A、hPR—B排卵前达最高峰;分泌期，由于孕激素的作用，腺上皮的hPR—A、hPR—B的表达都较少。早分泌期，主要表达hPR—A，中分泌期，则以hPR—B为主，所以hPR—B在子宫内膜腺上皮分泌中起到关键作用。在间质细胞中，PR增生期较少，分泌期较多。hPR—A始终为优势亚型，因此hPR—A在内膜间质前蜕膜变化中起到关键作用。如上的结果提示两种亚型在月经周期中通过不同途径介导子宫内膜腺体和间质细胞对孕激素的反应。Mangal RK 等在研究中对20例正常月经周期的育龄妇女进行子宫内膜活检，发现hPR—A的水平在月经周期中始终高于hPR—B，hPR—A/hPR—B在月经周期中呈周期性变化。陈琼华[3]等用免疫组化研究子宫内膜PR的表达中发现，PRA、PRB存在于各期

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