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多囊卵巢综合征的遗传学研究进展 |
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曹云霞 庄广伦
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女最常见的内分泌疾病，它首先由Stein和Leventhal于1935年提出(Stein-Lev- enthal综合征)并描述，典型表现有闭经、不孕、多毛及双侧卵巢囊性增大；典型内分泌特征是表现为高雄激素血症、血浆黄体生成素（LH）水平增高，LH/促卵泡激素（FSH）值增高。此外，还伴有显著的代谢异常，包括高胰岛素血症、末梢胰岛素抵抗以及异常脂质血症。故PCOS有发展为非胰岛素依赖性糖尿病的危险。心血管疾病危险因素的分析还提示，PCOS患者有更大的发生心血管疾病R 危险性。
迄今为止，PCOS的病因仍不明了，病例的家族聚集现象提示与遗传因素有关。现就其遗传学研究进展作一综述。
一、家系研究
PCOS发生所显示的家族高度聚集性，提示其病因学上一个主要因素可能为遗传因素。开始对Stein-Leventhal综合征的遗传学研究提示，该综合征遗传方式为常染色体显性遗传［1］，Cohen等报道该综合征为X连锁显性遗传方式。而Ferriman等［2］对284例多毛伴有或不伴有月经稀发的一级女性亲属进行调查发现，多毛组伴有月经稀发和不孕的发生率明显高于对照组。而作为PCOS男性表型的早秃患者，在一级亲属中患病率也显著高于对照组。研究结果提示，PCOS可能与一般的显性遗传方式不同，尤其是在女性亲属中发病率很高，以致不能由单一遗传方式来解释。后有学者以家族性多囊卵巢(PCO)为研究对象，以超声诊断为PCO为先证者，调查其家系，计算分离比。结果显示，PCO与常染色体显性遗传及X性连锁显性遗传方式均不同［3］，推测PCO可能与减数分裂发生异常、一些致病因子的垂直传播及环境因素有关。Carey等［4］用经典的分离分析法研究了10个家族，女性以PCO、男性PCOS以早秃为表型。结果发现，一级女性亲属受累率为51%，认为男性早秃是男性患者的确切表型，每个家系均表现出常染色体显性遗传特征，其外显率大于90%，推测女性 PCOS和男性早秃是由影响雄激素产生和活动的同一基因的等位基因所引起，PCOS和男性早秃的不同基因频率源于男女各自表型的不同阈值，一些不同的表型最可能的解释是基因的不同作用所致。
PCOS众多的临床和生化变异性，表明其具有遗传异质性这一特征，而几项研究得出的结论的不统一也说明，PCOS遗传学研究有几个较为明显的困难：（1）一直被讨论的临床异质性和缺乏普遍的可被接受的临床或生化诊断标准。每位研究者均从某一方面，即仅从某一临床表现或某一辅助诊断标准去进行研究，而不是综合考虑该种疾病的诊断。（2）该综合征一开始即表现为影响育龄妇女，因此较难进行跨一代以上的分离研究。（3）没有被普遍接受的男性表现型。（4）该病的高发病率意味着家谱较大，特别是包括从先证者中出现的不同基因的PCOS家谱。（5）患病率和临床表现存在着种族差异，将不同种族的人列入同一研究不合适。
二、细胞遗传学研究
部分家系调查显示，PCOS可能是伴X连锁显性遗传的方式。对性染色体的研究结果提示，患者有X染色体长臂缺失及X染色体数目和结构异常的嵌合体，但大多数患者为正常46，XX核型［5］。用G显带方法分析，PCOS患者染色体核型种类有：46，XXq-；46，XX/46，XXq-；45,XO/46，XX；46，XX/47，XXX；45，XO/46，XX/47，XXX；45，XO/48，XXXY；46，XX/47，XXY；45，XO/46，XY/46，XXq-。从核型种类看，以与45，XO相嵌合的核型为多，这是受精卵在减数分裂时性染色体发生不分离所致。因发生在受精卵之后，故同一个体内便产生两种或两种以上的细胞系。另有一种可能是受精卵在有丝分裂过程中部分细胞分裂后期发生迟缓。因此，迟缓的染色体不能达到细胞的任何一极，则其迟缓的染色体丢失，造成个体部分细胞有正常染色体，部分细胞染色体丢失，成为嵌合体。因患者中染色体核型异常仅属少数，且尚无对男性PCOS的染色体核型筛查的报道，故细胞遗传学理论仍不甚明了，尚有待进一步研究。
三、分子遗传学研究
因PCOS是一种具有遗传异质性特征的综合征，因此不是由单一病因引起。推测，可能是多个或少数几个主要基因与环境因素相互作用所致，由此展开了PCOS发病候选基因的研究。
（一）甾体激素生成酶的基因研究
PCOS患者表现的典型生化特征为高雄激素血症，因此进行了对雄激素生物合成途径的基因密码研究。（1）17-羟化酶、17，20-裂解酶基因（CYP17）：17-羟化酶、17，20-裂解酶是雄激素生物[1] [2] 下一页
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