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造血干细胞移植治疗重型地中海贫血的临床进展 |
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黄科 黄绍良 方建培
造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是目前根治重型地中海贫血(简称地贫)的最佳方法。包括骨髓移植（BMT）、脐血移植(UCBT)宫内造血干细胞移植、外周血造血干细胞移植(PBSCT)。至今，国外及香港地区移植治疗本病的报道已超过800例，国内尚未见报道。现将其有关进展作一综述。
骨髓移植
1982年美国Thomas等［1］首次报道异体骨髓移植（allo-BMT）成功治愈1例14个月龄的重型β-地中海贫血（简称地贫，TM）患儿；而在意大利Pesaro报道1例14岁TM患儿骨髓移植(BMT)后发生排斥而地贫复发。显然，有许多因素影响着TM患儿BMT的成功。
（一）与TM患儿BMT成功的有关因素：1．移植前状况：1990年Lucarelli等［2］对1～15岁TM患儿接受BMT后随访发现，影响移植后生存率及无病生存率的主要因素分别为肝肿大（肋下2cm以上）、肝纤维化、不规则使用去铁胺史。据此，将患儿分成3个级别：Ⅰ°指无以上3个因素者；Ⅱ°指含1个或2个因素者；Ⅲ°指具备3个因素者。Ⅰ°者BMT后治愈率高，死亡率和复发率低，与Ⅱ°、Ⅲ°者相比较差异有显著意义。推测由于晚期患儿除铁治疗不足，铁长期沉积在肝脏导致肝损害有关，此时移植的危险度较高。1995年Lucarelli等［3］分析697例TM患儿BMT后随访12年的结果发现：在年龄、输血次数、血清铁蛋白、乙肝病毒及丙肝病毒感染率和肝脏铁负荷度等指标程度依次为Ⅰ°＜Ⅱ°＜Ⅲ°。Ⅰ°、Ⅱ°、Ⅲ°者BMT后生存率分别为96%、86%、76%；无病生存率分别为90%、82%、53%；排斥率分别为7%、7%、32%；死亡率分别为4%、15%、22%。Ⅱ°、Ⅲ°者铁超负荷及血源性病毒感染严重，移植死亡率相对较高，但这些患儿即使接受传统输血治疗，病情仍进行性发展，预后极差。故BMT仍是改善其生存率的最佳方法。
2．供体的选择：(1)血缘相关人类白细胞抗原(HLA)全相合供体：HLA相合的BMT可治愈80%的重型地贫，但仅35％～40%患儿可找到HLA相合的家系成员，余者只能应用家系不全相合或表型相合的非血缘相关供髓。(2)血缘相关HLA不全相合供体：1993年Polchi等［4］报道18例TM患儿接受HLA不全相合（分别为1、2、3个位点）血缘相关供髓移植，随访6月～10年，生存率及无病生存率分别为58%及26%，排斥率为41%。Ⅱ°以上急性移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD发生率为64%，死亡率为44%。作者认为，找不到HLA相合供体，且无法接受输血及去铁胺治疗者，才考虑血缘相关的HLA不全相合的供髓移植。(3)非血缘相关供体：非血缘相关BMT由于急、慢性GVHD导致移植失败及相关死亡率高而少用于地贫患儿。有研究提出供、受体同有两个宽带单倍型可能有较好的组织相容性复合体（MHC）。1994年Contu等［5］首次报道非血缘相关供体all－BMT成功治愈1例16岁Ⅲ°地贫患儿。供、受体的两个HLA宽带单倍型完全一致，14天植入，移植7个月病人情况良好，无GVHD发生。作者认为，非血缘相关BMT的GVHD发生与HLA不合的程度相关。这个结果，给没有同胞供体的TM患儿带来了希望。
3．预处理：开始时人们认为，地贫患儿骨髓增生异常活跃，免疫力较强，需使用强烈的预处理方案破坏有缺陷的干细胞群以促进异基因骨髓植入。因而选用马利兰（Bu）+环磷酰胺（CTX）+全身淋巴照射（TBI）的方案［1，2，6］，早期报道选用此方案者死亡率较高。作者认为过强的预处理无助于提高移植效果，反而造成与CTX毒性及感染有关的早期死亡率增高及增加放疗的远期副作用。与肿瘤患儿不同，TM患儿作BMT不必清除微量残留病细胞，只需免疫抑制，为此部分移植中心取消TBI而选用抗胸腺球蛋白（ATG）。1983年后预处理方案改为总量Bu 16 mg/kg+CTX 200 mg/kg+ATG 110 mg/kg［7］，对一组＜8岁患儿BMT后随访1.5年，无病生存率及死亡率分别为78%及10%，8～15岁组随访2年生存率和死亡率分别为69%及25%［6］。Ⅲ°者因肝损严重往往不能耐受适合于Ⅰ°、Ⅱ°者的预处理，将CTX减量至150 mg/kg后，Ⅲ°者的移植死亡率大大下降。但CTX减量[1] [2] 下一页
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