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瑞芬太尼的临床应用近况 |
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作者：窦锡令 胡向东 刘霄尧 铁木尔
【关键词】 瑞芬太尼
瑞芬太尼是一种新合成纯阿片μ受体激动剂，具有起效快，作用时间短，消除快，无蓄积，不依赖肝肾功能，苏醒迅速，可控性强等特点，非常适宜临床输注给药，不论输注时间多长，停药后药效能够很快终止，而且无术后恢复延迟之虑。现今备受人们关注，被称为21世纪真正可预测的阿片药物。
1 瑞芬太尼的化学结构及药代动力学
1.1 化学结构 瑞芬太尼（Remifentanil）是哌啶衍生物，化学名为3-［4-甲氧羰基-4（L-氧丙基）苯胺］-1-哌啶，为甲酸甲酯的盐酸盐，分子量为412.91。市售制剂含有甘氨酸，因此不能用于硬膜外麻醉［1~3］。
1.2 药代动力学 属三室模型，起效半衰期t1/2σ（0.5~1.5）min，分布半衰期t1/2β（5~8）min，消除半衰期t1/2γ（0.7~1.2）h，Vdss（0.2~0.3）L/kg，Vdc（0.06~0.08）L/kg，CI（30~40）ml/（min・kg），血浆蛋白结合率7%~90%，t1/2keo1.3min，负荷量后的药效峰值时间1.6min，持续输注半衰期t1/2cs（3~5）min［1，3］。上述药物参数表明，静脉注射后起效快，分布容积小，能够快速再分布和消除，消除率是肝血流量的数倍，以肝外代谢为主，主要被红细胞和组织中的非特异性酯酶代谢降解。主要代谢途径是脱酯，形成羧酸代谢物GL90291即瑞芬太尼酸，其可结合于阿片受体，但结合力弱，镇痛强度约为瑞芬太尼的1/300~1/1000，另一代谢途径为N-端去烷基也形成GI 94219，这仅占很小部分，代谢物90%经肾脏排泄。动物实验表明，代谢物是全无生物活性。肝肾功能衰竭患者的药代动力学与正常人一致，但需注意的是肝功能衰竭的患者对阿片类药物更敏感，但其镇痛作用与苏醒不受影响。在学龄儿童，瑞芬太尼的药代动力学与成人一致。老年人中，瑞芬太尼起效慢，敏感性增加，分布容积和消除均减少，因此用药时剂量应酌减。容易通过胎盘，但对早产儿或新生儿均无严重影响，血浆胆碱酯酶的功能及新斯的明等抗胆碱酯酶药物，和非去极化肌松药均不会影响其分解。同理，它也不干扰其他酯酶代谢药物（如艾司洛尔、琥珀胆碱）的代谢。
1.3 药效动力学 所有的μ受体激动剂均具有相似的镇痛、镇静、呼吸抑制等作用，可被纳洛酮拮抗，在镇痛作用方面呈剂量依赖型，同时也有封顶效应。双盲实验表明，单次给药时，瑞芬太尼使患者的意识丧失剂量的ED50为12μg/kg，丙阿芬太尼176μg/kg。镇痛强度为阿芬太尼的20~30倍，与此同时，呼吸抑制的程度也相应增加，是阿芬太尼10~20倍，有复合66%N2O麻醉时，瑞芬太尼在切皮时无体动的ED50为0.1μg/（kg・min），ED80为0.5μg/（kg・min）。持续输注瑞芬太尼0.04μg/（kg・min）与阿芬太尼0.75μg/（kg・min）的抑制切皮体动反应率相同，即瑞芬太尼是阿芬太尼的20倍。瑞芬太尼和芬太尼的IC50（使EEG的谱界抑制50%的剂量）效价是阿芬太尼的16倍。以减少异氟醚50%MAC的能力而言，瑞芬太尼为阿芬太尼的60倍，为舒芬太尼的1/10，略强于芬太尼［4］。对呼吸系统的影响［4］：瑞芬太尼对呼吸系统的影响呈剂量依赖型，静脉输注为短期内每分通气量下降，PaCO2轻度增加，可被纳洛酮拮抗。与其他阿片类药物相比，术后呼吸功能恢复迅速，术毕停止静滴后，大多数病人的自主呼吸能在3~5min内恢复，而且较少受给药剂量和给药速度的影响，从而安全性提高。Dersbuitz等，以0.025μg/（kg・min）的速度给肝功能受损的病人输注瑞芬太尼时发现每分通气量增加20%，其恢复至正常的时间以及清除率与健康人相似。对循环系统的影响［4］：瑞芬太尼对循环系统也是呈剂量依赖型，麻黄碱或苯肾上腺素可逆转此效应。应用格隆溴铵处理的病人，仅次于复合剂量出现的血压降低或心率减慢。术毕停药后，瑞芬太尼的循环抑制作用可在7~10min自动恢复。当剂量2μg/kg时对血压和心率影响不大，≤10μg/kg时使血压下降10%~40%，心率仅轻微下降。≤5μg/kg时无组胺释放。对中枢系统的影响［5］：瑞芬太尼对EEG也是剂量依赖型的，对脑血流、颅内压和脑代谢的影响类似其他阿片受体激动剂。对肝肾的影响［5］：在肝功能不全的病人瑞芬太尼的药代动力学和药效动力学与正常人相似，但肝功能不全的病人对瑞芬太尼呼吸抑制作用更明显，其EC50（1.51±0.20mg/L）[1] [2] [3] [4] 下一页
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