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核转录因子kappa B的研究进展 |
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戴书静 牛建昭
生物体的生长、发育、分化的过程是受一系列基因表达而调控的，转录因子则对基因表达起着开或关的作用(单独作用或与其他蛋白联合作用。)核转录因子(nuclear transcription factor)是一类蛋白质，它们具有和某些基因上启动子(promotor)区的固定核苷酸序列结合，而启动基因转录的功能。核转录因子kappa B(NF-κ B)是其中重要的一组蛋白质。Sen和Baltimore10年前首先描述了NF-κ B，指出NF-κ B在B淋巴细胞免疫球蛋白κ轻链基因启动子上有结合位点，与κ轻链形成有关。同年，这些研究者发现NF-κ B在其他细胞中受到乳佛波酯的刺激时也可被激活，并且这种激活是独立的蛋白合成。接下来的几年，功能性NF-κ B的结合位点在许多基因的启动子中都有发现，并不是B细胞特异性的。这些启动子／增强子包括IL-2、IL-6、GM-CSF、ICAM-1、MHC-I。作为可诱发的转录调节因子，NF-κ B结合位点可受到UV射线、生长因子、病毒感染、以及免疫刺激等而被激活［1］。它们可以调节许多与免疫功能和炎症有关的基因，在机体生理和病理条件下，发挥重要的功能。现已表明NF-κ B的功能涉及到免疫反应、胸腺发育、胚胎发生、炎症和急性反应、细胞繁殖、细胞凋亡、病毒感染和其他多种病理过程。因此，近年来NF-κ B的研究引起生物科学、生命科学以及医学界等众多领域科研人员的高度重视和兴趣。同时人们希望通过NF-κ B的研究揭示其他转录因子在基因开启和关闭中的奥秘，从而为防治许多疑难病症提供理论依据。
1.NF-κ B家族成员及分子生物学特性
NF-κ B／Rel家族共有5个成员，它们是c-RelNF-κ、 Bl(p50／p105)、NF-κ B2(p52／p100)、RelA(p65)、RelB。这些蛋白都有1个大约由300个氨基酸组成的氨基末端，称为Rel同源区RHD或NRD(NF-κ B／Rel／dorsal)［1，2］，其中包括DNA结合区，二聚体化区及与I -κ B结合位点-NLS(nuclear translocation signal)。除RelB外，其他成员在体外都可形成同二聚体或异二聚体，RelB只能形成由p50或p52组成的二聚体。NF-κ Bl(p105)和NF-κ B2(p100)还有称为锚蛋白重复序列(ankyrin repeat)的C末端，这两种蛋白是p50和p52的前体蛋白［3，4］。另一个可能的NF-κ B家族成员为NF-AT(nuclear factor of activated T cells)，有一定的序列同源，但是并未发现它与Rel／NF-κ B成员形成二聚体，也未发现它与Rel／NF-κ B的DNA结合位点结合［3］。
有活性的、DNA结合的NF-κ B是一个二聚体，传统的NF-κ B(p50与p65的二聚体)是其中研究最多的。每个不同的二聚体都有不同的特性，一定的二聚体结合位点也不同，传统NF-κ B结合的序列为5'GGGRNNYYCC3’，而RelA/c-Rel二聚体的结合序列为5'HGGARNYYCC3'(其中H代表A、C或T，R为嘌呤，Y为嘧啶)。在某些诱导性基因如那些编码组织因子及GM-CSF的启动子上可找到RelA/C-Rel异二聚体的选择性结合位点［5］。RelA/C-Rel二聚体由LPS或其他细胞因子诱导。不同二聚体识别细微的不同DNA靶目标的能力提高了NF-κ B亚单位进行不同的调节基因表达的能力。NF-κ B二聚体之间的不同还包括细胞类别特异性，不同的亚细胞定位，与I κ B的不同作用及不同的激活途径等［1］。
2. NF-κ B的激活及调控
在未受到刺激的静止细胞中，NF-κ B以两种无活性的形式存在于胞浆中：(1) 与其抑制分子I-κ B结合形成复合物；(2) 与其前体p100或p105相结合［3］。其活性可以被多种因子所激活，其中包括细胞因子类(TNFα、IL-1、IL-2)，LPS，病毒感染(HIV-1、HTLV-1、乙肝病毒)，病毒蛋白(tax、X、E1A),T、B细胞抗原刺激剂，钙离子载体，蛋白合成抑制剂，紫外射[1] [2] 下一页
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