胃癌癌前病变多基因改变研究进展

　　抑癌基因APC、MCC均定位于染色体5q21,两者之间相隔150kb，MCC基因编码产生98kD的蛋白质，通过与G蛋白结合参与和调节细胞内正常的信息传递。APC基因编码产生分子量为311。8kD的APC蛋白，与钙调素连接，参与细胞之间的粘附和细胞内外信息传递，抑制细胞的生长。APC蛋白也可以通过与G蛋白结合，抑制细胞的过度增殖。APC、MCC可通过缺失、突变等失活。Nakatsuru[8]发现在40%的胃腺癌中存在APC基因突变。Sanz等[9]检测胃癌及癌前病变组织，发现25%肠化生、33%异型增生、84%胃癌中存在5q21染色体的杂合子缺失，而Rhyn等[10]的研究表明，MCC、APC基因缺失仅见于胃癌组织，在异型增生的上皮中未检出。所以认为，APC、MCC基因的异常是胃癌发生中相对较晚的事件，主要是对胃癌的进展起作用。在不同胃癌的发展过程中，其失活机制也不同，肠型胃癌以基因缺失为主，弥漫型胃癌以突变为主。

　　3 细胞凋亡相关基因

　　原癌基因bcl-2位于染色体18q21，编码分子量为26kD的膜蛋白。bcl-2基因激活，表达增高可抑制细胞凋亡。Koshida等[11]发现，胃癌组织中癌细胞的增生及凋亡均增加，且凋亡指数与bcl-2蛋白的表达成反比，提示胃癌中有癌细胞增生和凋亡的失衡。Saegusa等[12]研究发现，肠化生bcl-2蛋白的过表达（不完全型91.3%,完全型51.1%）明显高于胃癌（分化型18%，未分化型7.5%），同样另一日本学者[13]检测了肠型胃癌、胃腺癌、肠化生及非化生胃粘膜，也发现在肠化生中bcl-2蛋白表达量最高（77.1%），胃腺瘤（37.5%）和肠型胃癌（10.8%）中均较低。因此认为，bcl-2蛋白的过表达主要是在胃癌的启动和（或）促进阶段起作用，而在已具恶性表型的细胞中不起关键作用。Lauwers等[14]采用单克隆抗体124监测正常、萎缩性胃胃炎及异型增生胃粘膜，发现正常胃粘膜仅在胃小凹与腺体交接处增生的干细胞中有bcl-2蛋白的微弱表达，而在肠化生粘膜的过增生区域及胃小凹表面分化不良的细胞中均可检测到bcl-2，这些分化不良的细胞正是胃癌癌前病变的一个重要特征。因此推测，胃粘膜受损伤后增生加快，导致一些分化不良的细胞出现，这些分不良的细胞又因为bcl-2蛋白的过表达而逃避细胞凋亡，呈现生长优势，细胞寿命延长，基因受损、变异积累的机会均增加，为进一步向恶性细胞转化提供了条件。但是最近的研究表明，虽然肠化胃粘膜中有bcl-2表达增高，但两者并不相关[15]。可能肠化胃粘膜仅仅是胃粘膜受损后的异常修复，而并不一定是恶性程度增加的表现，这与临床上对胃粘膜肠化患者的随访发现部分患者病变可以减退或消失相符合。胃癌发生中bcl-2原癌基因激活的机制仍不明。

　　4 生长因子受体类

　　原癌基因c-erbB-2位于染色体17q21，编码分子量为185kD的p185跨膜蛋白，后者是一种类似于表皮生长因子受体的膜蛋白，可与表皮生长因子样物质结合，促进细胞分裂、增生和转化。该基因可通过扩增和蛋白产物的过表达参与肿瘤的发生、发展，并与预后有关。Wittekind等[16]发现，在胃癌组织周围的肠化、异型增生胃粘膜中即有c-erbB-2表达的明显增加，且癌前病变细胞与胃癌细胞中c-erbB-2分布不同，前者分布于胞浆，后者分布于胞膜，在癌前病变的细胞膜上未检出c-erbB-2的表达。c-erbB-2表达增加可促进细胞增殖，p185蛋白仅出现于癌细胞细胞膜上的特点可作为监测胃粘膜细胞恶性变的一个分子病理学标记。

　　表皮生长因子受体（EGFR）是原癌基因c-erbB-1（也称HER-1）的表达产物。c-erbB-1基因位于7p,编码分子量为170kD的EGFR。EGFR具有酪氨酸蛋白酶活性，与表皮生长因子（EGF）或转化生长因子（TGF-α）结合后，可以激活核内一些调控基 因表达的蛋白质，促进细胞分裂、增生。胃粘膜上皮的增生有利于粘膜受损后的修复，但过度的增生也可以促进胃粘膜上皮细胞逐步向恶性转化。Filipe观察到肠化、异型增生的胃粘膜中均有EGF和GEFR的过度表达，两者存在相关性，并随军病变进展而表达升高，认为两者的过表达与胃粘膜的癌变有一定关系[17]。

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