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helical CRH 9 41 与消炎痛联用对家兔内毒素性发热的解热作用 |
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summates with that of indomethacin.It may be safer to administer indomethacin in combination with CRH receptor antagonist than largern dose of one drug alone.
MeSH Fever；Endotoxins;Indomethacin;Corticotrophin-releasing hormone
目前临床上使用的多数化学解热剂，如消炎痛，阿斯匹林等，均系环氧酶抑制剂，它们通过阻断前列腺素E(prostaglandin E,PGE)的合成发挥解热作用［1］。但是，这些化学解热剂的解热效果并不理想，而且大剂量或长期用药又有较大的毒副作用，因此，寻找高效低毒的解热剂仍是发热研究的一个重要课题。近年来的研究表明，细菌致热原在体内诱生大量的内生致热原，虽然其中有些内生致热原(白介素－1α(interleukin 1α，IL－1α)，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor (TNF),白细胞介素－6(interleukin－6，IL－6)等的致热性与PGE的介导有关［2，3］，但巨噬细胞炎症蛋白－1，IL－8的致热性却与PG合成无关［4，5］。进一步的研究发现，内生致热原IL－1β，IL－6等所引起的发热主要是由另一重要的中枢发热介质－促皮质激素释放激素(corticotrophin releasing hormone,CRH)所介导［6，7］。显然，对细菌致热原性发热，单一用阻断PG合成的化学解热剂，效果当然不够理想。根据这些新的研究资料，我们推测CRH受体拮抗剂与阻断PG合成的化学解热剂联用可能会取得明显超过单独应用化学解热剂的解热效果，迄今未见文献报道这方面的研究。因此，本研究旨在观察CRH受体拮抗剂与消炎痛联用对家兔内毒素(endotoxin,ET)性发热的解热作用，为开发新型的高效化学解热剂提供实验资料。
材料与方法
(一)实验动物：健康封闭群新西兰兔59只由第一军医大学实验动物中心提供，体重1.8～2.7 kg，雌雄不拘，单笼饲养，自由饮水进食。实验室温度保持在(22±1)℃。实验前，家兔置于特制的兔架上，用模拟测温探头的导管经肛门插入10cm并固定在尾根部，每天4h，适应3d，第4d开始实验。
(二)试剂：大肠杆菌ET(serotype,055:B5、消炎痛(indomethacin,IM)、CRH受体拮抗剂(CRH receptor antagonist,CRHA)α－helical CRH(9－41)均为Sigma 公司产品。消炎痛用二甲基亚砜溶解后，再用无热原生理盐水稀释到实验所需浓度。大肠杆菌ET及α－helical CRH(9－41)均用无热原生理盐水配成溶液。实验按常规无菌操作进行。
(三)体温测定：实验时，将测温探头经肛门插入10cm并固定在尾根部，待体温稳定后，用与测温探头相联的WRY－B型微机热原测温仪(上海黄海药检仪器厂)测定家兔结肠温度3次(每10min 1次)，取均数作为基础体温，注射药物后每10min测定家兔温度1次，连续观察5h。
(四)实验步骤及分组：
1.观察消炎痛对家兔ET性发热的影响 家兔随机分4组：NS＋NS组：耳缘静脉间隔5min各注射1次与实验组同剂量的生理盐水(normal saline,NS)；ET＋NS组：经耳缘静脉注射ET 1mL／kg(0.2g/L)，5min后再注射生理盐水1mL/kg；ET＋TM2.5组：经耳缘静脉注射ET 1mL/kg(0.2 mg/L),5min后再注射消炎痛1mL/kg(2.5g/L);ET＋IM5组：经耳缘静脉注射ET 1mL／kg(0.2g/L)，5min后再注射消炎痛1mL/kg(5g/L)。
2.观察静脉注射α－helical CRH(9－41）对家兔ET性发热的影响 实验分4组：NS＋NS组，CRHA＋NS组，NS＋ET组和CRHA＋ET组。实验时，经耳缘静脉注射NS 1mL/kg 或α－helical CRH(9－41) 1 mL/kg(25mg/L),5min后再经耳缘静脉注射ET 1mL/kg(0.2mg/L)或NS 1mL/kg。
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