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线粒体DNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 |
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傅四清 陈观明
摘 要： 近年来的研究表明，氨基糖甙类抗生素致聋与线粒体DNA突变有关。本文从分子水平阐述了线粒体DNA突变的发生情况及其在氨基糖甙类抗生素致聋中的作用。
关键词： 线粒体DNA突变； 抗生素致聋
中国分类号： Q39 文献标识码： A
文章编号： 0253－9772(2000)01－0061－63
Mitochondrial DNA Mutation and Aminoglycoside
Antibiotic Induced Deafness
FU Si qing
（Department of Medical Genetics,Tongji Medical University）
CHEN Guan ming
（Department of Otolaryngology,Tongji Hospital of Tongji Medical University,Wuhan 430030，China）
Key words: mtDNA mutation; AmAn; AAID
氨基糖甙类抗生素(aminoglycoside antibiotics,AmAn)具有严重的耳毒性副作用，可使患者发生不可逆转的听力损失。近年来，在中国、日本等国家由于氨基糖甙类抗生素致聋(aminoglycoside antibiotic induced deafnsee,AAID)的发病率有所上升，是造成耳聋的主要原因。听力损失是撝卸緮的结果，然而，不同的个体对AmAn耳毒作用的反应不同〔1〕。一些学者也报道了AAID的家族聚集现象。有的病人在短期使用常规剂量的此类抗生素后即患AAID，这表明某些个体对这类抗生素具有较高的易感性，说明具有家族遗传性。AAID可发生于任何年龄阶段，患者高频听力损失严重。1993年，Prezant等〔2〕发现线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)12 S rRNA基因上核苷酸第1555A→G突变结合环境因素会引起非综合性的感音神经性耳聋。目前认为mtDNA突变在AAID的发病中起重要作用。本文对mtDNA突变在AAID发病中的作用作一综述。
1 线粒体DNA的遗传特点
线粒体是真核细胞普遍存在的细胞器，是细胞氧化磷酸化反应提供能量的场所。人类mtDNA是独立于细胞核染色体外的基因组，具有自主复制、转录、编码功能。人类mtDNA全序列已知〔3〕，由16569个碱基对组成环状双链DNA分子，外环为重链，内环为轻链，两条链均具有编码功能。每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子。mtDNA分子编码两类rRNA(12 S rRNA和16 S rRNA)、22种tRNA及13条与细胞氧化磷酸化有关的多肽链亚单位，这13个亚单位与核DNA编码的其他亚单位一起组成呼吸链。因此，mtDNA的表达对维持细胞的生理功能至关重要。
与核DNA相比，mtDNA有其独特的遗传特点：(1)基因排列非常紧凑，除mtDNA复制及转录有关的一段区域外，无内含子序列，部分区域出现基因的重叠。因此，mtDNA的任何突变都会累及到基因组中的一个重要功能区域。(2)遗传方式为母系遗传。受精过程仅精子细胞核与卵子融合，产生的合子从卵细胞质中得到线粒体和有关的mtDNA。mtDNA的突变可通过母亲传给后代，后代中女性可将突变的mtDNA继续传给下一代，而男性则不再下传。(3)mtDNA由于缺乏组蛋白的保护，没有有效的损伤修复系统，使得mtDNA发生突变的频率要比核DNA高出10多倍〔4〕。(4)一个细胞中有成百上千个线粒体，当mtDNA发生突变时，会导致细胞内同时存在两种类型的mtDNA，称异质性(heteroplasmy)。异质性的细胞在连续分裂过程中会发生遗传漂变，使得细胞中的突变型mtDNA的比例从100％到0％。(5)突变mtDNA的数目需达到某种程度(阈值)才足以引起器官或组织的功能异常，该阈值与这些组织对线粒体功能的依赖程度密切相关。
2 氨基糖甙类抗生素致聋的母系遗传
早在AmAn使用之初就发现伴有耳毒性，可引起内耳严重的损害，导致不可逆的听力损失。但由于AmAn在治疗革兰氏阴性菌感染上效果较好，且不易引起机体过敏反应，在临床上仍广为使用。调查研究表明，不同个体对AmAn的耳毒性作用的反应差异很大。家族性抗生素致聋现象在国内外均有报道〔[1] [2] 下一页
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