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原发性干燥综合征的发病机制 |
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唐福林
原发性干燥综合征(pSS)是因淋巴细胞浸润泪腺和涎腺而造成的以口、眼干燥为主要临床表现的自身免疫性疾病。该病除有外分泌腺受损的症状外，还可有腺体外症状，如关节炎、肌痛、皮疹以及与系统性红斑狼疮(SLE)相似的内脏损伤的症状。与其他自身免疫病一样，该病有正常免疫耐受机制的破坏，产生对自身抗原的高滴度IgG抗体。由于其靶器官易于活检及外分泌液易于收集，故使之成为研究HLA-DR相关自身免疫病(Ⅰ型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化等)的典型代表。pSS的诊断标准至今尚未有统一的金标准，因此，造成了临床表现分析和发病机制研究方面的差异，如符合欧洲诊断标准的病人仅有15%符合圣迭戈诊断标准，很显然采用不同诊断标准所进行的临床、科研分析和治疗观察的结果肯定不尽相同。
I°SS发病机制的研究材料主要来自于动物模型。为严格pSS的诊断，要求任何动物模型均应具备下列条件：存在抗SS-A和抗SS-B抗体；与某些HLA-DR和DQ等位基因相关；腺上皮细胞有HLA-DR基因的表达；某些病毒，如EB病毒的激活；B淋巴细胞增殖性疾病的增加，尤其是表达与类风湿因子相关的轻链VkⅢb亚型的B淋巴细胞增加［1］。
1 抗SS-A和抗SS-B抗体
虽然抗SS-A和抗SS-B的抗体并非是pSS中的特有抗体，但其在pSS中阳性率高于其他结缔组织病。70%～80%的pSS病人血液循环中有抗SS-A和抗SS-B抗体。已经清楚，SS-A(Ro)、SS-B(La)是一种核蛋白，不同的基因编码不同的核蛋白。SS-A为60 000、52 000蛋白，SS-B为48 000蛋白。在基因剪切过程中产生的这些变异蛋白具有多个抗原性表位，编码52 000蛋白的基因在其编码及非编码区表现出与编码“锌指”蛋白(与DNA结合并调控特定基因表达的主要单位)基因相似的结构［2］。SS-B蛋白同新合成的转录聚合酶Ⅲ中的尿嘧啶末端相关，在SS-B基因的编码中，第一外显子下游的内含子存在另一启动位点，提供了mRNA转录的另一种方式，即在不同的剪切机制下，出现两种不同长度的mRNA，在此内含子中，还确立了其他转录因子结合位点，如NF-Kappa B因子，从而表明，SS-B的增加是基因表达上调的结果［3］。体外角化细胞培养发现：TNF-α可以促进细胞膜上52 000 SS-A与48 000 SS-B的表达，而EBV感染的B细胞并无SS-B表达的增加，这说明SS-B表达的上调与刺激的特殊类型有关［4］。与具有抗靶器官IgG型抗体的重症肌无力和甲状腺炎不同，尽管干燥综合征亦有器官(唾液腺、泪腺)相对特异性，但令人不解的是它通常无高亲和力的抗唾液腺、抗泪腺抗体，却在外周血液循环中有抗SS-A和抗SS-B抗体，而含有抗原SS-A和SS-B的核糖核蛋白(RNP)存在于所有分裂细胞中［5］。虽然已知这两种抗体可能与新生儿心脏传导阻滞有关，但它们并不影响胎儿泪腺和唾液腺的发育，故至今关于抗SS-A和抗SS-B抗体在干燥综合征发病机制中的作用仍不清楚。
2 T细胞与干燥综合征
许多研究材料表明，干燥综合征中B淋巴细胞的活性增强和T淋巴细胞缺陷有关。干燥综合征病人的唾液腺中，浸润的淋巴细胞大多为具有记忆表型的CD4＋ T细胞。北京协和医院对15例pSS，7例继发性干燥综合征和4例正常人唇腺中浸润的淋巴细胞进行了分类观察，发现干燥综合征病人淋巴细胞浸润以T细胞(CD3＋)为主，而在T细胞中又以CD4＋ T细胞占多数，CD4＋/CD8＋的比例明显高于对照组，并与疾病的严重程度有关。唇腺中的B淋巴细胞明显高于正常人［6］。由于CD4＋ T细胞增多，导致B淋巴细胞功能亢进，产生大量自身抗体。大量淋巴细胞浸润使组织结构破坏，腺体功能丧失。在疾病早期，浸润T细胞的TCRⅤa呈现相对局限性，随着淋巴细胞局灶性增多，TCRⅤa表现出多样性。尽管不同病人有相同的HLA-DR和DQ等位基因，但Ⅴa片段不同。日本pSS病人的唾液腺中TCR的Ⅴb2和Ⅴb8增多［7］。干燥综合征病人外周血中表达qdT细胞的比例略有增高，而唾液腺则无此情形。T细胞与泪腺或唾液腺上皮间的自身免疫作用见图1［1］。从图1中看出，干燥综合征中腺体破坏有T细胞参与，而且这一假设已在鼠模型中得到证实。在电镜下，腺体浸润的细胞以T细胞为主，而且无免疫复合物和粒细胞，也未见NK细胞和巨噬细胞的增多，这提示腺体的激活过程中无需补体参与，因为C3a、C5a是强烈的粒细胞趋化因子。
图1 免疫性T细胞与腺[1] [2] 下一页
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