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胰岛素治疗与糖尿病心血管并发症的相关性 |
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【关键词】 胰岛素治疗；胰岛素抵抗；高胰岛素血症；心血管并发症
胰岛素具有抗炎、舒张血管等重要的心血管作用。外源性胰岛素治疗在临床中能有效控制血糖，并且可能具有改善内皮损伤等抗动脉粥样硬化作用，但亦可能人为造成高胰岛素血症对心血管系统产生不良影响。
1 生理条件下胰岛素的心血管作用
胰岛素是人体唯一的降糖激素，调节糖、蛋白质和脂肪三大物质代谢，并对心血管系统有重要作用。胰岛素信号转导途径主要有：①磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)途径；②Ras丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。
生理条件下，PI3K途径主要调节胰岛素在肌肉、肝脏和脂肪组织的代谢作用，以及舒张血管、抗炎、抗血小板聚集等抗动脉粥样硬化作用［1］。上世纪90年代发现，胰岛素通过NO介导血管舒张，此后提出了该效应与PI3K途径相关，胰岛素通过IRS（胰岛素受体底物）磷酸化，激活PI3K，一方面激活靶细胞形成一氧化氮合酶(eNOS)，促进NO生成，另一方面通过FOX01和GSK3调节糖代谢。MAPK途径则通过活化RAS，磷酸化MAPK，激活各种生长因子，促进细胞的生长增殖和分化，调节内皮细胞分泌ET_1，VCAM_1，ICAM_1等细胞黏附分子，其中ET_1是血管收缩因子，可与NO相拮抗，共同调节血管收缩舒张的平衡。另外MAPK途径还参与凝血酶、血管紧张素II、PDGF的调节。
目前认为，胰岛素对心血管系统的影响主要涉及血管内皮细胞、血管平滑肌细胞(VSMC)、血小板、单核/巨噬细胞等。内皮细胞通过PI3K途径调节NO生成并作用于VSMC，升高cGMP浓度，降低胞内钙离子浓度，舒张血管。类似的，血小板也可通过PI3K途径调节NO，抑制P2Y信号转导途径，减弱血小板对激动剂如肾上腺素、胶原、高剪切力的反应，抑制血小板聚集。在血管中胰岛素还有抗炎的重要作用，例如其PI3K途径可能调控单核/巨噬细胞膜上oxLDL的受体CD36表达，并可增加Bcl_X表达而减少巨噬细胞凋亡，阻止血管动脉粥样硬化进一步发展［2］。
此外，胰岛素也通过交感神经系统介导影响心血管功能。早期有研究发现，短暂的高胰岛素血症可使交感神经系统兴奋，增加血浆儿茶酚胺浓度而收缩血管［3］。但是，目前也有研究发现，NO是主要调节中枢交感神经系统的因子之一，提高胰岛素浓度也可通过eNOS及交感神经系统介导提高心率，增加动脉的血流，降低血压［4］。因此，在交感神经系统介导下，不同部位的血管可能对胰岛素反应不同。
2 2型糖尿病时胰岛素抵抗对心血管系统的影响
胰岛素抵抗常见于2型糖尿病、肥胖等代谢异常者，在这些人群中肌肉活检研究发现PI3K途径减弱，而MAPK途径则未受明显影响［5］，故PI3K途径抵抗可能为胰岛素抵抗的主要机制之一。PI3K与MAPK信号途径保持的平衡破坏，PI3K途径作用减弱使其对心血管保护性降低，另一方面，由于胰岛素抵抗而出现代偿性高胰岛素血症，可能增强MAPK的效应。实验证实，阻断PI3K途径可加强MAPK途径促使ET_1分泌增加收缩血管及VSMC增殖［6］，参与动脉粥样硬化。另外，在胰岛素信号途径细胞实验中，延长胰岛素的刺激，可使细胞系的IRS_2降解增加，而IRS的不正常降解可能参与到胰岛素抵抗的机制中［7］。
胰岛素抵抗是2型糖尿病动脉粥样硬化的主要病理生理改变，而动脉粥样硬化是心血管事件发生的关键。目前观点多认为动脉粥样硬化是一种慢性炎性状态，涉及胰岛素信号转导途径的变化、脂毒性、高糖毒性和细胞黏附因子等多方面因素。其中内皮细胞的损伤是动脉粥样硬化始动环节，近来研究提示胰岛素抵抗引起内皮功能损害的主要机制可能是PI3K途径减弱，使NO和ET_1的生成比例失衡，调节血管收缩舒张的功能受损。另一关键是血小板聚集活性增强。血小板是血栓形成的前提与核心，糖尿病患者的血小板活性明显增强，其分子机制可能为胰岛素抵抗时，NO活性弱，血小板的胰岛素受体敏感性减低，对血小板P2Y途径抑制减弱，导致血小板聚集的敏感性提高［8］。临床调查口服双重抗血小板药物（阿司匹林和氯吡格雷）治疗的冠心病合并[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] 下一页
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