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转化生长因子 与肝脏疾病 |
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王宝林 陈一平 翁心华 潘孝彰
转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)是一种多功能的调节因子，目前发现至少有五种异构体。多种不同的细胞可产生TGF-β［1］。在肝内，TGF-β主要由非实质细胞表达，肝细胞则不表达。这种生长因子可在各种病理过程中诱导肝纤维化。其在肝脏疾病病理过程中的作用日益受到人们关注。现将其与肝脏疾病的关系研究现状加以总结。
一、TGF-β的生物学特性
TGF-β以无生物活性的形式(235000～280000)合成及分泌，须经活化后才能结合于受体并发挥生物活性作用［2］。无活性的TGF-β可通过物理途径如短时酸化(pH3)或化学途径如蛋白酶，尤其是纤维蛋白溶酶的作用被活化。活化后的TGF-β包括一组密切相关的25 000高二聚体，目前已鉴定出5种，其中3种(TGF-β1，β2，β3)已从人体细胞中分离出来。TGF-β最丰富的来源为血小板、胎盘及骨骼。TGF-β1是这组生长因子中首先被鉴定出来的物质，它可以诱导正常鼠肾成纤维细胞生长。随之发现，TGF-β在许多生物过程中有控制功能，这些生物过程包括胚胎发生、细胞增生、细胞表型表达及细胞粘附(细胞外基质蛋白表达，细胞周蛋白分解及细胞粘附受体的表达)等。这些生长因子在各种致病过程中，如炎症组织修复、免疫抑制、肝纤维化及肿瘤发生中也有广泛的作用。有趣的是TGF-β可诱导不同的甚至相反的生物学效应，这依赖于细胞类型及细胞外基质。因此，TGF-β的作用因各种生物学环境及细胞分化的阶段不同而不同。这种概念尤其适用于恶性细胞，在这些细胞内，转化作用可持久性改变细胞分化状态及与周围环境的相互作用。
除TGF-β在细胞外基质产生方面的效应外，它还可抑制上皮细胞及肝细胞的再生。在部分肝切除术后的急性肝再生时，TGF-β mRNA表达增加；在肝硬化模型鼠部分肝切除术后，肝细胞的再生程度要低。这可能与肝硬化动物TGF-β的高表达有关［3］。因此，TGF-β被认为是控制肝细胞生长的主要因子。
在正常人肝脏内，TGF-β mRNA在非实质细胞内有微弱表达，但在肝细胞内不表达。TGF-β的过量表达可见于肝硬化、肝细胞再生及肝癌形成等病理过程中。
二、TGF-β在某些肝脏病理过程中的作用
(一) TGF-β在肝硬化中的作用
1. TGF-β与肝星状细胞 肝脏对慢性损伤的反应包括炎症、纤维化及细胞再生，这些反应最终将导致肝硬化的形成。已证明，TGF-β在急性肝再生时对肝细胞的再生起抑制作用，它也在肝纤维化的发病机制中起主要作用，而且也是重要的活化星状细胞的细胞因子。
慢性肝再生是肝硬化过程的一个重要组成部分。为了解调节慢性肝再生的因子，在造成肝硬化模型的鼠肝胆道结扎手术后2、7、14及21天，通过聚合酶链反应结合斑点杂交技术来定量检测TGF-β mRNA，同时以一组在手术过程中仅不结扎肝胆道而其它手术过程与前者完全相同的鼠为对照组。与对照组相比，肝硬化肝内TGF-β mRNA表达增加了4倍(有显著统计学意义)。肝切片免疫组化研究表明，肝星状细胞数目也有显著性增加。星状细胞是肝脏内与细胞外基质蛋白及纤维化形成有关的最重要的细胞，而TGF-β可能为与肝细胞外基质蛋白有关的最重要的细胞因子［4］。TGF-β由活化的肝星状细胞及枯否细胞产生，在慢性肝病时以自主分泌的方式导致持续发展的纤维性变反应。在肝硬化患者，TGF-β mRNA水平上调并与纤维化活性的增加密切相关。在晚期肝硬化患者TGF-β mRNA的表达也有增加［5］，提示TGF-β在肝硬化慢性肝再生的发病机制中起重要作用［6］。
2.TGF-β与维生素A 维生素A及其类似物在细胞的形态发生、正常细胞及转化细胞的生长及分化方面有重要作用。在牛的内皮细胞，维生素A可提高表面纤维蛋白溶酶原活化因子/纤维蛋白溶酶及转氨酶水平，引起TGF-β活化，随之介导维生素A的某些效应［7］。
肝纤维化的发生过程主要包括细胞外基质的集聚、肝星状细胞活化增生转化为肌成纤维细胞，并可观察到星状细胞含维生素A脂滴的减少［8］。这些发现可在细胞[1] [2] 下一页
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